六甲蜜胺

六甲蜜胺
臨床資料
AHFS/Drugs.com	Monograph
MedlinePlus	a601200
給藥途徑	口服
ATC碼	L01XX03 (WHO) ;
法律規範狀態
法律規範	美：處方藥（℞-only）;
藥物動力學數據
血漿蛋白結合率	94%
生物半衰期	4.7-10.2小時
識別資訊
	IUPAC命名法 N2,N2,N4,N4,N6,N6-hexamethyl-1,3,5-triazine-2,4,6-triamine; ;
CAS號	645-05-6
PubChem CID	2123;
DrugBank	DB00488 ;
ChemSpider	2038 ;
UNII	Q8BIH59O7H;
KEGG	D02841 ;
ChEBI	CHEBI:24564 ;
ChEMBL	ChEMBL1455 ;
CompTox Dashboard（英語：CompTox Chemicals Dashboard） (EPA)	DTXSID4022579 ;
ECHA InfoCard	100.010.391
化學資訊
化學式	C9H18N6
摩爾質量	210.29 g·mol−1
3D模型（JSmol（英語：JSmol））	交互式圖像;
	SMILES n1c(nc(nc1N(C)C)N(C)C)N(C)C;
	InChI InChI=1S/C9H18N6/c1-13(2)7-10-8(14(3)4)12-9(11-7)15(5)6/h1-6H3 ; Key:UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N ;

六甲蜜胺（英語：Altretamine）是一種化療藥物，屬三聚氰胺（蜜胺）的衍生物。它在1990年由美國食品藥品監督管理局（FDA）批准以Hexalen的商品名上市。

用途

六甲蜜胺主要用於治療卵巢癌。它不屬於一線藥物，^[1] 但其低毒性使其常用於順鉑或其他烷化劑治療後仍反覆發作或對治療無應答的卵巢癌，^[2] 尤其是晚期癌症的姑息療法。^[3]^[4]

六甲蜜胺也可用於治療其他癌症（一般與其他化療藥物合用），如支氣管肺癌、乳腺癌、惡性淋巴瘤、子宮內膜癌、慢性粒細胞白血病等。^[5]

作用機理

六甲蜜胺的具體作用機理仍不是特別清楚——一般來說將它列為烷化劑，如MeSH的分類；ATC則將其列為「其它抗腫瘤藥」。^[6]

目前較為普遍接受的說法是六甲蜜胺的其中一些分解產物起到了類似烷化劑的抗癌作用。口服六甲蜜胺後，肝臟中的細胞色素P450會催化其進行氧化與N-去甲基化，生成活性產物N-(甲基羥基)三聚氰胺（如三甲密醇，如下圖中的 Carbinolamine metabolite），^[7] ^[8]後者在細胞內進一步脫甲基生成甲醛、甲醇胺、亞胺離子（圖中的 Reactive iminium ion ）等中間體^[8]。這些小分子能夠與DNA或蛋白質反應生成共價鍵，引起DNA的烷基化、雙鏈間交聯及與蛋白質間的交聯，從而損害DNA^[8]，抑制DNA的複製和轉錄，使癌細胞死亡。^[9]

六甲蜜胺藥物化學機轉^[8]

也有研究認為六甲蜜胺是一種二氫葉酸還原酶抑制劑，通過抑制二氫葉酸還原酶起到抗代謝物的作用，阻礙癌細胞的DNA、RNA與蛋白質合成。主要支持的論據是六甲蜜胺與烷化劑無交叉抗藥性。

由於六甲蜜胺極難溶於水，它只能通過口服給藥且生物利用度較低，這因此限制了它在臨床上的進一步應用。^[6]

不良反應

常見副作用包括噁心、嘔吐、腹瀉、周圍神經病及骨髓抑制等。^[10] 其中腸胃和神經毒性是劑量限制性毒性，可分別通過服用止吐劑及與維生素B₆合用來緩解；^[5] 但後者可能會顯著降低六甲蜜胺/順鉑聯合化療的效果。^[11] 骨髓抑制則較輕，一般見於給藥後3~4周，停藥後1周即可恢復。^[5]

單胺氧化酶抑制劑（MAOI）與六甲蜜胺合用會引起嚴重的直立性低血壓；西咪替丁則可增加此藥的生物半衰期和毒性。^[10]

六甲蜜胺具有弱致突變性。^[12]

另見

參考資料

^ Keldsen N, Havsteen H, Vergote I, Bertelsen K, Jakobsen A. Altretamine (hexamethylmelamine) in the treatment of platinum-resistant ovarian cancer: a phase II study. Gynecol. Oncol. 2003, 88 (2): 118–22. PMID 12586589. doi:10.1016/S0090-8258(02)00103-8.
^ Markman, M.; Blessing, J. A.; Moore, D.; Ball, H.; Lentz, S. S. Altretamine (Hexamethylmelamine) in Platinum-Resistant and Platinum-Refractory Ovarian Cancer: A Gynecologic Oncology Group Phase II Trial. Gynecologic Oncology. 1998, 69 (3): 226–229. PMID 9648592. doi:10.1006/gyno.1998.5016.
^ Malik IA. Altretamine is an effective palliative therapy of patients with recurrent epithelial ovarian cancer. Jpn. J. Clin. Oncol. 2001, 31 (2): 69–73. PMID 11302345. doi:10.1093/jjco/hye012.
^ Chan JK, Loizzi V, Manetta A, Berman ML. Oral altretamine used as salvage therapy in recurrent ovarian cancer. Gynecol. Oncol. 2004, 92 (1): 368–71. PMID 14751188. doi:10.1016/j.ygyno.2003.09.017.
^ ^5.0 ^5.1 ^5.2 孫燕. 抗肿瘤药物手册. 北京: 北京大學醫學出版社. 2006. ISBN 978-7-811-16205-9.
^ ^6.0 ^6.1 Damia G, D'Incalci M. Clinical pharmacokinetics of altretamine. Clinical pharmacokinetics. 1995, 28 (6): 439–48. PMID 7656502. doi:10.2165/00003088-199528060-00002.
^ Coley, H. M. N-(Hydroxymethyl) melamines. General pharmacology. 1997, 28 (2): 177–182. PMID 9013191.
^ ^8.0 ^8.1 ^8.2 ^8.3 Thomas L. Lemke, David A. Williams. Cancer and Chemotherapy. Foye's Principles of Medicinal Chemistry. USA: LWW. 2012: 1199–1226. ISBN 978-1609133450 （英語）.
^ Williams, David H.; Lemke, Thomas L.; Foye, William O. Foye's principles of medicinal chemistry. Hagerstwon, MD: Lippincott Williams & Wilkins. 2008: 1162 [2012-06-18]. ISBN 0-7817-6879-9. （原始內容存檔於2014-10-22）.
^ ^10.0 ^10.1 Thackery, Ellen. The Gale Encyclopedia of Cancer: A-K. Detroit: Thomson Gale. 2002: 41-42. ISBN 0-7876-5610-0.
^ Wiernik, P. H.; Yeap, B.; Vogl, S. E.; Kaplan, B. H.; Comis, R. L.; Falkson, G.; Davis, T. E.; Fazzini, E.; Cheuvart, B. Hexamethylmelamine and low or moderate dose cisplatin with or without pyridoxine for treatment of advanced ovarian carcinoma: A study of the Eastern Cooperative Oncology Group. Cancer investigation. 1992, 10 (1): 1–9. PMID 1735009.
^ Ashby, J.; Callander, R. D.; Rose, F. L. Weak mutagenicity to Salmonella of the formaldehyde-releasing anti-tumour agent hexamethylmelamine. Mutation research. 1985, 142 (3): 121–125. PMID 3919288.

[pmid12586589-1] Keldsen N, Havsteen H, Vergote I, Bertelsen K, Jakobsen A. Altretamine (hexamethylmelamine) in the treatment of platinum-resistant ovarian cancer: a phase II study. Gynecol. Oncol. 2003, 88 (2): 118–22. PMID 12586589. doi:10.1016/S0090-8258(02)00103-8.

[2] Markman, M.; Blessing, J. A.; Moore, D.; Ball, H.; Lentz, S. S. Altretamine (Hexamethylmelamine) in Platinum-Resistant and Platinum-Refractory Ovarian Cancer: A Gynecologic Oncology Group Phase II Trial. Gynecologic Oncology. 1998, 69 (3): 226–229. PMID 9648592. doi:10.1006/gyno.1998.5016.

[pmid11302345-3] Malik IA. Altretamine is an effective palliative therapy of patients with recurrent epithelial ovarian cancer. Jpn. J. Clin. Oncol. 2001, 31 (2): 69–73. PMID 11302345. doi:10.1093/jjco/hye012.

[pmid14751188-4] Chan JK, Loizzi V, Manetta A, Berman ML. Oral altretamine used as salvage therapy in recurrent ovarian cancer. Gynecol. Oncol. 2004, 92 (1): 368–71. PMID 14751188. doi:10.1016/j.ygyno.2003.09.017.

[pku-5] 5.0 ^5.1 ^5.2 孫燕. 抗肿瘤药物手册. 北京: 北京大學醫學出版社. 2006. ISBN 978-7-811-16205-9.

[pmid7656502-6] 6.0 ^6.1 Damia G, D'Incalci M. Clinical pharmacokinetics of altretamine. Clinical pharmacokinetics. 1995, 28 (6): 439–48. PMID 7656502. doi:10.2165/00003088-199528060-00002.

[7] Coley, H. M. N-(Hydroxymethyl) melamines. General pharmacology. 1997, 28 (2): 177–182. PMID 9013191.

[Foye-8] 8.0 ^8.1 ^8.2 ^8.3 Thomas L. Lemke, David A. Williams. Cancer and Chemotherapy. Foye's Principles of Medicinal Chemistry. USA: LWW. 2012: 1199–1226. ISBN 978-1609133450 （英語）.

[9] Williams, David H.; Lemke, Thomas L.; Foye, William O. Foye's principles of medicinal chemistry. Hagerstwon, MD: Lippincott Williams & Wilkins. 2008: 1162 [2012-06-18]. ISBN 0-7817-6879-9. （原始內容存檔於2014-10-22）.

[gale-10] 10.0 ^10.1 Thackery, Ellen. The Gale Encyclopedia of Cancer: A-K. Detroit: Thomson Gale. 2002: 41-42. ISBN 0-7876-5610-0.

[11] Wiernik, P. H.; Yeap, B.; Vogl, S. E.; Kaplan, B. H.; Comis, R. L.; Falkson, G.; Davis, T. E.; Fazzini, E.; Cheuvart, B. Hexamethylmelamine and low or moderate dose cisplatin with or without pyridoxine for treatment of advanced ovarian carcinoma: A study of the Eastern Cooperative Oncology Group. Cancer investigation. 1992, 10 (1): 1–9. PMID 1735009.

[12] Ashby, J.; Callander, R. D.; Rose, F. L. Weak mutagenicity to Salmonella of the formaldehyde-releasing anti-tumour agent hexamethylmelamine. Mutation research. 1985, 142 (3): 121–125. PMID 3919288.

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]

[10]

[11]

[12]