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肝肾综合征

肝肾综合征（hepatorenal syndrome，HRS）是发生于肝硬化或急性肝衰竭患者的致命症状，患者的肾功能会快速恶化。虽然一些治疗方法（如透析）能延缓肝肾综合征的病程，但肝肾综合征通常是致命的，唯一有效的治疗方法是肝移植（英语：Liver transplantation）。

肝肾综合征
HRS患者肝硬化的三色染色病理切片的显微照片，肝硬化是HRS常见的病因
类型急性肾损伤、疾病
分类和外部资源
医学专科胃肠学、​传染病科、​肝脏病学、​急诊医学
ICD-11DB99.2
ICD-10K76.7
ICD-9-CM572.4
DiseasesDB5810
MedlinePlus000489
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发生HRS患者的肾脏组织PAS染色，未见有明显的异常。

肝肾综合征可以出现于各种原因引起的肝硬化、重型酒精性肝炎以及爆发性肝功能衰竭等疾病，且通常发生在肝脏急性损伤的时候，如合并感染、消化道出血和使用大量的利尿剂。肝肾综合征是肝硬化常见的并发症，诊断肝硬化后1年内发病率为18%，三年内发病率39%。

研究认为，肝衰竭会改变肠道的血液循环、肾血流量和肾的血管紧张度。因此，肝肾综合征患者的肾衰竭主要是导因于血流动力学的变化，而非肾组织的直接破坏。肝肾综合征患者的肾脏无论在巨观上或微观下的病理型态都是正常的，甚至若将之置于健康的环境中（如把他们移植给一个有着正常肝脏的患者），它们仍可正常发挥功能。临床上，肝肾综合征的诊断需对疑似肝肾综合征的患者进行实验室生化指标检查。肝肾综合征可分为两种类型：1型以快速的肾功能减退为主要表现；2型则表现为腹水的产生，且无法以常规剂量的利尿剂控制。

肝肾综合征死亡的风险非常高，根据以往的病例回顾，1型肝肾综合征的短期死亡率达50%以上。唯一可使患者长期生存的治疗方案是肝移植。等待肝移植手术期间，肝肾综合征患者通常会接受一些支持性疗法，如改善血管紧张度、营养支持和经颈静脉肝内门体分流术（英语：Transjugular intrahepatic portosystemic shunt）（TIPS，用于减轻门脉高压）。有些患者需要血液透析来取代损坏的肾功能。最近也出现了一种新的透析技术，该技术用与白蛋白结合的半透膜来进行血液透析，以在进行肝脏移植前帮助清除血液中本来该由肝脏代谢的毒素。

分类

 
腹水的生成（如图在肝硬化患者的腹部超声上显示的黑色区域）。这种腹水属于利尿剂应用无效的难治性腹水，通常产生于2型HRS

肝肾综合征是一种常并发于肝硬化及爆发性肝衰竭（较少见）的肾功能衰竭[1]。病理生理学改变主要为肾血管收缩及肠循环血管舒张[2]。基于2种不同机制的肾衰竭，HRS可分为1型和2型，两者均可发生于肝硬化和猛爆性肝衰竭的患者；也均可见到肾功能恶化导致的血清肌酸酐上升及肾脏肌酸酐清除率下降[3]。

1型肝肾综合征

1型肝肾综合征的主要特征是急性进展性肾衰竭，患者的血清肌酸酐必须倍增到大于221 µmol/L（2.5 mg/dL），或在两周内肌酸酐清除率减半至小于20 mL/min。1型肝肾综合征的预后很差，1月后有超过50%的死亡率[4]。患者有时会伴随低血压，可能需要强心剂（增强心肌收缩力的药物）或抗利尿激素来维持血压[5]。有些患者则会表现尿量减少的症状，一日尿量少于400 mL[3]。与第二型肝肾综合征不同的是，第一型的肾脏衰竭会随治疗而逐渐稳定，目前此类型的治疗主要为血管收缩剂和提升血容[6]。

2型肝肾综合征

相反地，2型肝肾综合征相对1型来说发病和进展均较缓。2型肝肾综合征的定义是血清肌酸酐超过133 µmol/L（1.5 mg/dL），或肌酸酐清除率小于40 mL/min且尿钠浓度小于10 µmol/L[7]。2型HRS的前景依然不乐观，除非进行肝移植治疗，生存率中位数仅约6个月。学者认为2型肝肾综合征属于一系列与门静脉高压相关的疾病谱，门脉高压最先的表现是腹腔积液，随后进展到利尿剂治疗无效的腹水，此时的肾脏已经无法排出多余的钠。多数2型HRS的患者在肾功能急性恶化前就已经出现抗利尿剂的腹水[8]。

病征与表征

两种类型的肝肾综合征均由肝功能下降、循环失常和肾衰竭引起。这三个病理生理学改变在进行到终末期之前可能不会表现出明显的症状，因此，肝肾综合征的诊断需依赖实验室检查指标的变化。多数肝肾综合征的患者有肝硬化，因此可能出现与肝硬化相同的症状，如黄疸、肝性脑病变、营养不良和腹水[2]。利尿剂治疗无效的腹水是2型肝肾综合征的重要特征。肾衰竭时可能出现少尿，但仍有些肝肾综合征患者有正常的尿量。这些症状和表征在肝肾综合征的病程中都不一定会出现，因此无法作为肝肾综合征的诊断标准或依据。肝肾综合征的诊断需对可能出现肝肾综合征的病例进行实验室检查，并排除其他可能引起这些指标改变的疾病[3]。

病因

肝肾综合征通常发生于肝硬化或门脉高压的病例。虽然肝肾综合征可以发生于所有类型的肝硬化，但是研究表明酒精性肝硬化有更高的关联性，尤其是经过肝脏切片证实同时伴有酒精性肝炎的病例。肝肾综合征也可发生在没有肝硬化的患者身上，例如急性发作的肝衰竭（称之为爆发性肝衰竭）[3][9]。

肝硬化及急性肝衰竭患者发生肝肾综合征的一些高危因素已经被确认，包括细菌感染、急性酒精性肝炎以及上消化道出血。自发性细菌性腹膜炎（一种腹水被细菌感染的疾病）是肝硬化患者发生肝肾综合征最常见的因素。在一些情况下，治疗肝脏疾病的并发症的过程中也可能引发肝肾综合征，这些医源性的肝肾综合征高危因素，例如使用大剂量利尿剂，或通过大量抽取腹水的同时未补充足够的静脉补液。[9]

诊断

肝硬化和爆发性肝衰竭患者透过多种机制引发肾衰竭，要判断肾衰是由于肝肾综合征引起还是其他原因造成是件非常困难的事情。因此，临床上发展出了一些主要和次要的诊断标准来辅助肝肾综合征的诊断[3]。

主要诊断标准包括[3]：

  • 伴随有门脉高压的肝脏疾病
  • 急性肾损伤
  • 没有休克、感染、服用具有肾毒性的药物或体液丧失
  • 经过1500 ml生理盐水补液后肾功能仍无持续性地改善
  • 无蛋白尿
  • 超声波下未见肾脏疾病或泌尿道阻塞

次要诊断标准包括[3]：

  • 低尿量（每日小于500 ml）
  • 低尿钠
  • 尿渗透压大于血浆渗透压
  • 尿中无红细胞
  • 血清钠浓度低于130 mmol/L。

许多其他肾脏疾病与肝脏疾病具有相关性，因此在诊断肝肾综合征时必须予以排除。肾前性肾衰竭的肾脏并未收到损伤，与肝肾综合征类似，都是由于肾血流灌注不足引起，且两者的尿钠含量都很低；而与肝肾综合征不同的是，肾前性肾衰通常对补液疗法有反应，会使得血清肌酸酐下降以及尿钠升高[3]。急性肾小管坏死（ATN）是各种原因造成的肾小管的损伤，肝硬化患者可能在治疗过程中使用了肾毒性药物或因为低血压而造成ATN。由于小管的损坏，肾脏无法再吸收原尿中的钠，导致尿纳比肝肾综合征高出很多，以此可鉴别肝肾综合征与ATN[5]。ATN患者在尿沉渣镜检中还能发现透明管型和棕色混浊管型，而肝肾综合征的尿沉渣镜检中则难以见到细胞管型或其他细胞成分，因为肝肾综合征患者的肾实质并未受损[3]。一些病毒性肝炎（如乙型肝炎和丙型肝炎）可以导致肾小球炎症，从而造成肾功能不全[10][11]。其他可以导致肝脏疾病患者发生肾衰的原因还有药物毒性（如庆大霉素）和造影剂肾病（影像诊断时静脉注射造影剂所引起的肾功能衰竭）[3]。

病生理机制

 
上图简要描述了产生腹水及肝肾综合征的“低灌注”理论。
 
上图描述了腹水及肝肾综合征的临床表现与病理生理学变化的关联

肝肾综合征发生时出现的肾衰竭是肾血管紧张度发生异常所导致的[2]，目前普遍认为，一些肝脏疾病所产生的因子引起内脏血管舒张（主要是由门脉高压所导致的肠循环血管舒张）和肾血管床缩窄，从而导致了肾衰竭[4][12]。体内的氮氧化物（如NO）[13]和前列腺素[14]等可导致血管舒张的因子很可能介导了肝硬化时内脏血管的舒张。内脏血管舒张会刺激肾小球近血管球体感受器，导致肾素分泌和肾素-血管紧张素系统活化，进而使全身循环系统收缩，尤其是肾血管的收缩[2]。然而这依然不能抵消内脏血管舒张造成的影响，因此，肾循环处于持续的低灌注状态，这又加重了肾血管的收缩，导致肾前性肾衰竭[12]。

基于此理论所做的定量实验显示，在肝肾综合征发生时，全身的外周循环阻力降低，然而股动脉流量占心输出量的百分比增高，肾动脉流量则降低，显示内脏血管舒张累及肾脏造成肾衰竭[15]。许多作用于血管的因子可能介导了这种全身性的血流动力学变化，包括心房钠尿肽[16]、前列环素、血栓素A2[17]和内毒素[4]。另外研究发现，用抵抗血管舒张的药物（如鸟氨酸加压素（英语：ornipressin）[16]、特利加压素（英语：Terlipressin）[18]）治疗可以改善肝肾综合征患者的肾小球滤过率，进一步为肝肾综合征的内脏血管舒张理论提供了证据[16]。

肝门脉系统分流（英语：portosystemic shunts）的结果也支持内脏血管舒张理论。肝肾综合征患者在进行分流降低门脉压力之后，肾功能有些微的改善[19]。该手术虽然能够有效降低腹水及肝肾综合征的发生率，但同时也会增加脑病变的风险，目前该手术对于死亡率是否有影响尚无定论[20]。

肾血流低灌注理论中包含了肾素-血管紧张素系统的激活，而醛固酮可以与肾脏远曲小管上的盐皮质激素受体结合，造成钠的重吸收增加[8][12]，这是肝硬化腹水的发病机制中的关键过程。有假说认为腹水和肝肾综合征同属一个疾病光谱，皆由脏器血管扩张所致[8]。

预防

 
内视镜检查显示严重的食管静脉曲张。食管静脉曲张为肝硬化的症状，而肝硬化又是造成肝肾综合征的元凶。食管静脉曲张造成的食管出血可以作为肝肾综合征的预测因子，借此给予早期诊断和治疗。

肝肾综合征的死亡风险非常高，因此，判断患者是否处于肝肾综合征高危险状态，以及预防肝肾综合征的诱发因素非常重要，因为感染（自发性细菌性腹膜炎）及消化道出血均是肝硬化的常见并发症，同时亦是肝肾综合征的高危险因子，因此在肝硬化早期的诊断和治疗中需要尤其注意预防。另外一些诱发因素可能来自肝硬化腹水的治疗过程，是可以预防的，如避免使用高剂量利尿剂。还有一些并非治疗肝硬化并发症的一些药物（如抗生素）也可以引起肾功能损伤，导致肝肾综合征，需要注意[4][5]。另外，腹腔穿刺放出大量腹水（可以缓解患者的不适）可能导致血液动力学发生明显的改变从而促发肝肾综合征，因此若患者状况不佳则需要避免，可以在放腹水的同时输注人血白蛋白，可以改善放腹水引起循环功能障碍，从而防止HRS的发生[21]。但当腹水量非常多而压迫肾脏血管时，放腹水可以解除肾脏血管的压迫从而改善肾功能[22]。

发生自发性细菌性腹膜炎肝硬化腹水患者发生肝肾综合征的风险极高[2]。在一项对自发性细菌性腹膜炎的病例的随机实验中发现，在入院当天以及第三天静脉注射人血白蛋白可以降低发生肾衰的几率以及死亡率[23]。

治疗

肝移植

肝肾综合征的最终治疗方案是肝移植，所有其他治疗可以看作是肝移植的术前准备[1][24]。虽然肝移植是目前肝肾综合征的最佳治疗方案，然而，在移植后的第一个月，肝肾综合征患者仍然有约25%的死亡率。肝肾综合征患者存在严重肝功能失常时（MELD评分大于36分者）在肝移植初期的死亡率较高[25]。移植后仍然发生肾功能减退的病例也有报道，但是一般这种肾衰都属于暂时性的。普遍认为此类肾衰竭是肇因于移植后使用的一些药物具肾毒性所致，尤其是免疫抑制剂，如他克莫司及环孢素等等，都可能导致肾功能的恶化。从长期病程来看，大多数经过肝移植的H肝肾综合征患者都可以恢复肾功能，并且研究显示其三年存活率与因为其他因素接受肝移植的患者并无明显差异[1][2]。

在等待肝移植手术的过程中，一些策略可以用来保护肾功能，如静脉注射人血白蛋白、药物治疗（多使用血管加压素的类似物，可以使内脏血管收缩）、门静脉分流术（降低门脉压力）、血液透析、体外肝脏支持系统（英语：liver dialysis）、分子吸附再循环系统（英语：Molecular Adsorbents Recirculating System）（MARS）等等[2]。

药物治疗

很多大型研究指出，通过静脉注射人血白蛋白提升血浆量可以改善肝肾综合征患者的肾功能[2][26][27]。各单位给予的白蛋白剂量皆不相同，其中一种方法为第一天每公斤体重给予1 g白蛋白，之后每日给予20-40 g[28]。若配合其他药物使用，疗效会比单用白蛋白更佳[2][29]。

甲氧安福林（英语：Midodrine）是一种α受体激动剂（英语：Alpha-adrenergic agonist），可协助血管收缩；善宁（英语：octreotide）是一种生长抑素类似物，可抑制内源血管舒张剂的释放，同时也可帮助内脏血管的收缩。两者单独使用皆对肝肾综合征的治疗并无多大的帮助[1][2][30]。但是在一项对于13位肝肾综合征的患者进行的研究发现，当这两种药物协同作用时（甲氧安福林口服，善宁皮下注射，均根据患者血压情况调整药物剂量），这些患者的肾功能出现了明显的改善，甚至有3个病例痊愈出院[31]。另一项非随机取样的观测研究显示这种治疗方法可以提升肝肾综合征患者的30天存活率[1][32]。

一些研究证实一种血管加压素的类似物鸟氨酸加压素（英语：ornipressin）可以改善肝肾综合征患者的肾功能[33]，但是因为可能引起重要脏器的局部缺血，使其应用受到限制[26]。特利加压素（英语：terlipressin）是一种改进过的血管加压素类似物，同样可以改善肾功能，且较少造成局部缺血[1][27]。研究显示特利加压素能显著减低肝肾综合征的死亡率，但也会增加心血管疾病的风险[34]。已经有临床双盲试验证实，给予口服诺氟沙星，能够有效降低未来一年得到自发性细菌感染腹膜炎（Spontaneous Bacterial Peritonitis，SBP）、肝肾综合征的几率，并提高三个月与一年的存活率[35]。

其他一些正在研究用于治疗肝肾综合征的药物包括己酮可可碱（英语：pentoxifylline）[36]、乙酰半胱氨酸[37]和喜克溃（英语：misoprostol）[38]。这些治疗方法的原理都是基于相似病例回顾分析，或者使用己酮可可碱治疗酒精性肝炎的患者的病例分析得出的[1]。

手术治疗

 
图示TIPS（英语：transjugular intrahepatic portosystemic shunt）手术（DSA造影下），已经证实门脉高压的降低可以恢复部分肾功能

颈静脉门体分流术（英语：transjugular intrahepatic portosystemic shunt）（TIPS）是一种通过在肝门静脉和肝静脉（英语：hepatic vein）之间放置支架的方法来降低门脉系统压力的方法。执行手术者会从内颈静脉（英语：internal jugular vein）或者股静脉（英语：femoral vein）放入导管，并在影像学辅助下到达肝静脉。理论上，减低门脉压力可以改变血流动力学状态，进而改善肝肾综合征的状况。TIPS被证实可以改善肝肾综合征患者的肾功能[8][39][40]。TIPS可能的并发症为肝性脑病（因为门脉分流，血液中的有毒物质尤其是氨类完全不经过肝脏滤过而进入血液循环，透过血脑屏障引起肝性脑病），门脉压力下降不足，以及出血[8][39]。

肝脏透析（英语：Liver dialysis）是体外循环滤出血液中毒素的过程，与血液透析不同的是，肝脏透析所用的滤过膜上结合了一层白蛋白层。这种技术叫做“体外循环分子吸附系统”（MARS），尽管这是一种新生技术，然而它被认为是肝肾综合征患者等待肝移植过程中一种很实用的缓解病情的手段[8][41]。

血液透析可以有效提升患者的35天存活率，但无法改善长期存活率[42]。因其不能使肾功能恢复或者保护肾功能，仅能避免肾衰所引起的一系列并发症，为患者争取肝脏移植的时间。当患者的肝脏功能有复原的可能性时，血液透析也能为患者争取时间进行治疗[43]。此外，血液透析也能部分改善患者的肝脏功能[4]。然而，由于肝功能损伤的患者在血行动力学上更不稳定，因此时常难以执行[44]。

流行病学

绝大多数的肝肾综合征由门脉高压导致，而门脉高压又大多源自于肝硬化及严重酒精性肝炎，偶尔也与转移到肝脏的肿瘤相关[45][46]。据统计，大约10%因腹水收入院治疗的患者有肝肾综合征[9]。一份对于使用特利加压素治疗的肝硬化病例的回顾分析显示：肝硬化患者的急性肾功能衰竭有20%是由于1型肝肾综合征，6.6%是因为2型肝肾综合征[18]。而在肝硬化导致腹水的患者中，18%在诊断为肝硬化的一年内会发展为肝肾综合征，39%会在五年内发展为肝肾综合征[9]。低血钠及血浆肾素浓度较高发展为肝肾综合征的风险较高，可能与肾脏灌流量下降相关[45]。

此类患者的预后极差，未治疗的患者一般很快就会死亡[4][9][24]。肝病的严重程度（依据MELD（英语：Model for End-Stage Liver Disease）评分）决定了疾病终末期结局[25][47]。一项研究表明，20%的无肝硬化酒精性肝炎患者也可以发展为肝肾综合征[36]。此外，猛爆性肝衰竭（fulminant hepatic failure）也有约55%的几率会发展为肝肾综合征[48]。值得注意的是，尽管肝肾综合征与肝脏疾病高度相关，但原发性胆汁性胆管炎得到钠滞留、腹水，以及肝肾综合征的机会都较低[49]。

历史

19世纪下叶，弗里德里希（英语：Friedrich Theodor von Frerichs）和弗林特（英语：Austin Flint I）首次报道了慢性肝病中出现肾衰竭的病例[9]，但一开始以为它是发生于胆囊手术的急性肾衰竭[1][50]。不久之后，人们才注意到肝肾综合征可能与肝脏疾病相关[24]。1950年，赫克（Hecker）及夏洛克（英语：Sheila Sherlock）等人为肝肾综合征下了临床定义，称之为一种死亡率极高的全身性血液动力学异常[9][51]。赫克和夏洛克在当时就已描述了寡尿、低尿钠和尿蛋白阴性等症状[1]。爱泼斯坦（Murray Epstein）则证实了内脏血管舒张及肾血管收缩是肝肾综合征关键的病生理变化[52]。 1969年，柯伯（Marcelo H. Koppel）等人发表了六例肝肾综合征患者作为肾脏移植捐赠者的手术，术后肾脏的功能几乎完全恢复[53]。自此确认肝肾综合征为一种全身性的病生理变化，而非肾脏本身的疾病。1994年，国际腹水组织首次尝试系统化定义肝肾综合征，该组织由肝病专家所组成。最新的研究阐明一些介质是引起肝肾综合征患者内脏和肾脏血流异常的原因[9]。

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