西妥昔单抗
西妥昔单抗（Cetuximab），商品名尔必得舒®（Erbitux®）[1]，是美商英克隆公司和美商百时美施贵宝的专利药。西妥昔单抗是一种对抗表皮生长因子受体（EGFR）的单株抗体，经美国食品药物管理局核可使用于治疗转移型结肠直肠癌和头颈癌[2]。
| 单克隆抗体 | |
|---|---|
| 种类 | 完整抗体 |
| 目标 | 表皮生长因子受体 |
| 临床资料 | |
| AHFS/Drugs.com | Monograph |
| 给药途径 | 静脉输注 |
| ATC码 | |
| 药物动力学数据 | |
| 生物半衰期 | 114 hrs |
| 识别信息 | |
| CAS号 | 205923-56-4  |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEMBL | |
| CompTox Dashboard (EPA) | |
| 化学信息 | |
| 化学式 | C6484H10042N1732O2023S36 |
| 摩尔质量 | 145781.6 g/mol |
研究显示有些结肠直肠癌病患的癌细胞会表现大量的表皮生长因子受体，可能是造成细胞癌化的原因之一，西妥昔单抗是针对癌细胞的这项特色发展出来的标靶药物，就可以专一地抑制癌细胞的生长，减少对其他正常细胞的影响，因此可以减少药物治疗对癌症病患产生副作用[3]。
西妥昔单抗在北美由英克隆公司和必施妥施贵宝公司制造和贩售，在全球其他地区则由默克药厂销售[1][4]。使用西妥昔单抗的治疗费用一年约为美金20万元[4]或新台币240万元[5]。
作用机理
西妥昔单抗是对抗表皮生长因子受体的嵌合型（chimeric）抗体，表皮生长因子受体和西妥昔单抗的亲和力比表皮生长因子高5至10倍，因此西妥昔单抗可以阻断表皮生长因子刺激细胞生长的功能。西妥昔单抗还能刺激表皮生长因子受体的内在化作用（internalization），因此可能导致表皮生长因子受体的负向调控（down-regulation）而更加抑制细胞生长。西妥昔单抗也可以引发抗体依赖型细胞媒介毒性作用（antibody dependent cell-mediated cytotoxicity），使免疫细胞攻击具有表皮生长因子受体的肿瘤细胞，协助清除肿瘤[6]。
临床试验资料
结肠直肠癌
在两个临床试验中，共有356位接受伊立替康治疗失败的转移型结肠直肠癌病患，经检测确认为表皮生长因子受体表现型之后，接受西妥昔单抗和伊立替康合并治疗[6]。
| 临床试验名称 | 人数 | 客观反应率 | 疾病控制率 | 疾病开始恶化 时间（中数） |
存活期 （中数） |
| 西妥昔单抗和伊立替康合并治疗 | |||||
| 218 | 22.9% | 55.5% | 4.1月 | 8.6月 | |
| IMCL CP02-9923 | 138 | 15.2% | 60.9% | 2.9月 | 8.4月 |
| 西妥昔单抗单一治疗 | |||||
| EMR 62 202-007 | 111 | 10.8% | 32.4% | 1.5月 | 6.9月 |
头颈部鳞状细胞癌
西妥昔单抗合并放射线疗法
在EMR 62 202-006这个临床试验中，比较西妥昔单抗合并放射线疗法与放射线单一治疗两种方法治疗局部晚期之口咽癌、下咽癌及喉癌病患。由于90%以上的头颈部鳞状细胞癌病患的肿瘤都具有表皮生长因子表现型，因此在这个试验中未检测表皮生长因子受体[6]。
| 治疗方式 | 人数 | 局部控制 （中数） |
存活期 （中数） |
| 西妥昔单抗合并放射线疗法 | 211 | 24.4月 | 49.0月 |
| 放射线单一治疗 | 213 | 14.9月 | 29.3月 |
西妥昔单抗合并化学疗法
在EMR 62 202-002这个临床试验中，将未接受过化学疗法的复发或转移性头颈部鳞状细胞癌病患，随机分成接受西妥昔单抗合并化学疗法及仅接受化学疗法两组做比较[6]。
| 治疗方式 | 人数 | 存活期 （中数） |
疾病无恶化 存活期（中数） |
客观反应率 |
| 西妥昔单抗合并化学疗法 | 222 | 10.1月 | 5.6月 | 35.6% |
| 化学疗法 | 220 | 7.4月 | 3.3月 | 19.5% |
剂量和使用方式
西妥昔单抗建议的使用方式为静脉输注，每周使用一次。第一次治疗时依病患的体表面积每平方公尺输注400毫克投予，输注时间不可少于120分钟；之后每周输注时则以体表面积每平方公尺输注250毫克治疗，输注时间不可少于60分钟[2]。为了预防病患产生过敏反应，每次输注前都必须给予抗组织胺药剂及皮质类固醇。西妥昔单抗的输注速率不可超过每分钟10毫克[6]。
不良反应
使用西妥昔单抗可能发生的不良反应：
- 皮肤反应：皮肤反应是西妥昔单抗治疗中最常见的不良反应，超过80%的病患身上会出现痤疮状红疹，其他如搔痒、皮肤脱屑和指甲病变均有病例报导，这些皮肤不良反应的病患中约有15%属于重度的不良反应。由不良反应导致的皮肤损害使病患暴露于感染的危险中，容易因为感染金黄色葡萄球菌而造成蜂窝性组织炎甚至是败血症。通常皮肤不良反应会在前三个星期的治疗后出现，并且停药之后通常可以缓解，不会留下后遗症[6]。研究显示病患出现皮肤反应是治疗有效的指标之一[7]。
- 神经系统：头痛[6]
- 视觉：结膜炎[6]
- 胃肠障碍：腹泻、恶心、呕吐[6]
- 代谢及营养：低血镁症，脱水、续发性腹泻、低血钙症、厌食导致的体重减轻[6]
- 肝胆：肝功能指标相关酵素升高（AST、ALT、碱性磷酸酶）[6]
表皮生长因子受体表现型检验
由于西妥昔单抗是拮抗表皮生长因子受体的抗体，所以仅适用于肿瘤组织中癌细胞大量表现表皮生长因子受体的病患。因此结肠直肠癌病患需要取得肿瘤组织以免疫组织化学染色法检验表皮生长因子受体，由肿瘤原发处（Primary tumor）或是肿瘤转移处（metastatic site）取得的组织必须用EGFR pharmDx™套组（kit）检验，依据表现表皮生长因子受体的癌细胞百分比和表现强度（intensity）评分，确认为表现型阳性之后，才可以使用西妥昔单抗治疗[2][8]。
几乎所有头颈部鳞状细胞癌病患的肿瘤都可以检验出表皮生长因子受体，因此头颈癌的病患不需要进行表皮生长因子受体表现型检验[2]。
参考资料
- ^ 1.0 1.1 台湾默克尔必得舒Erbitux®
- ^ 2.0 2.1 2.2 2.3 Label for Erbitux. (PDF). U.S FDA: 2. 2009年7月 [2011-12-13]. （原始内容存档 (PDF)于2021-03-31） （英语）.
- ^ Gonçalves, A. A polymorphism of EGFR extracellular domain is associated with progression free-survival in metastatic colorectal cancer patients receiving cetuximab-based treatment.. BMC Cancer. 2008, 8: 169–179 [2011-12-13]. doi:10.1186/1471-2407-8-169. （原始内容存档于2015-08-18）.
- ^ 4.0 4.1 Schrag, D. The price tag on progress – chemotherapy for colorectal cancer. New England Journal of Medicine. July 2004, 351 (4): 317–319. PMID 15269308. doi:10.1056/NEJMp048143. （原始内容存档于2010-04-27）.
- ^ 標靶藥物大躍進. [2011-12-13]. （原始内容存档于2012-01-26）.
- ^ 6.00 6.01 6.02 6.03 6.04 6.05 6.06 6.07 6.08 6.09 6.10 尔必得舒注射液（5 毫克/毫升）药品说明书
- ^ 王纬书. 轉移性大腸直腸癌治療的新希望－標靶治療藥物「爾必得舒」（Erbitux）. 台北荣民总医院内科部血液肿瘤科. [2011-12-15]. （原始内容存档于2016-03-04）.
- ^ EGFR pharmDx™ Interpretation Manual (PDF). Dako. [2012-08-24]. （原始内容存档 (PDF)于2016-03-04） （英语）.