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MPTP

化合物

MPTP（1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶）是一種神經毒素，能夠通過破壞黑質中產生多巴胺的神經細胞而導致類似於帕金森氏症的症狀。它被廣泛運用於帕金森氏症各種動物模型的研究。

MPTP
IUPAC名
1-Methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine
識別
CAS號 28289-54-5  checkY
PubChem 1388
ChemSpider 1346
SMILES
 
  • c2c(/C1=C/CN(C)CC1)cccc2
InChI
 
  • 1/C12H15N/c1-13-9-7-12(8-10-13)11-5-3-2-4-6-11/h2-7H,8-10H2,1H3
InChIKey PLRACCBDVIHHLZ-UHFFFAOYAV
EINECS 248-939-7
ChEBI 17963
KEGG C04599
MeSH 1-Methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine
IUPHAR配體 280
性質
化學式 C12H15N
摩爾質量 173.25 g/mol g·mol⁻¹
熔點 39 °C（312 K）
沸點 130 °C（403 K）
溶解性（水） 微溶
危險性
NFPA 704
0
4
0
 
若非註明，所有數據均出自標準狀態（25 ℃，100 kPa）下。

儘管MPTP本身並沒有任何鴉片類藥物的作用，它的發現卻和一種名為MPPP的，效果與嗎啡和哌替啶類似的毒品有關。在MPPP的非法生產過程中，MPTP是一種意外產生的雜質，而這使得人們第一次發現了它誘導帕金森氏症的效果。

毒性

注射MPTP能夠引發帕金森病的急性發作，因此使用受MPTP污染的MPPP吸毒者會有通常都會有相應的症狀。

MPTP本身並沒有毒性，僅僅是一種能通過血腦屏障的普通脂溶性有機化合物。但是，當MPTP進入大腦之後，會被神經膠質細胞產生的單胺氧化酶B代謝成有毒的陽離子MPP+（1-甲基-4-苯基吡啶）。MPP+能夠殺死大腦中黑質緻密部（英語：pars compacta）產生多巴胺的神經細胞。同時，MPP+還能干擾線粒體代謝中的呼吸鏈里一種重要物質NADH脫氫酶，能夠增加細胞的自由基的累積導致細胞死亡。

因為MPTP的毒性作用並不來自於物質本身，通過單胺氧化酶抑制劑（如司來吉蘭（英語：Selegiline））給藥能夠緩解MPTP急性中毒的症狀。單胺氧化酶抑制劑（MAOIs）能夠有效抑制單胺氧化酶B的活性，從而阻止MPTP轉化為MPP+，防止神經的壞死，使毒性降到最低。

MPP+在引發產生多巴胺神經細胞死亡上具有高度的選擇性。一般來說它被認為是通過一個在神經末梢中進行具有高度親和力的吸收過程而被吸收的，而這個吸收過程正常情況下是用來重攝取（英語：reuptake）被釋放到突觸的多巴胺。多巴胺轉運蛋白在這個過程中將MPP+轉運至細胞中。

由MPTP引起的產生多巴胺的神經細胞大量死亡對皮質對運動能力的控制有嚴重的影響。複雜運動的控制是由黑質將神經信號傳給大腦中的殼核（英語：Putamen）和尾狀核，再由這兩個結構將信號發送給大腦的其餘部分的。產生多巴胺的神經細胞負責控制這個過程，因此當MPTP選擇性地破壞這些細胞的時候，身體進行複雜運動的能力被損害，導致類似帕金森病的症狀發作。

MPTP能夠使包括人類在內的靈長類動物患上帕金森氏症，然而齧齒類動物則遠沒有那麼容易受影響。大鼠幾乎完全免疫於MPTP的毒性。對於小鼠，人們曾認為MPTP只會導致大腦黑質細胞的損傷（不同種的小鼠受損傷的程度不同），[1] 但最近的大部分研究顯示MPTP可以在小鼠中引起類帕金森病的症狀（尤其是慢性的）。[2][3] 研究者認為該現象的原因可能是由於齧齒類動物大腦毛細血管中單胺氧化酶B的低含量。[1]

在吸毒者中的發現

MPTP的神經毒性的最早發現是在1976年。這一年，一名23歲的馬里蘭州化學系學生巴里·金德斯頓（Barry Kidston）在實驗室里私自合成毒品MPPP，但是在最後一步酯化時，部分中間產物的羥基在硫酸中脫水，變成了雜質MPTP。在他給自己注射這種不純的毒品的三天之後，他開始出現帕金森氏病的症狀。美國國家心理健康研究所（英語：National Institute of Mental Health）的工作人員在他的實驗室里發現了MPTP和其他哌替啶衍生物。他們將這種物質在大鼠身上做了測試，不過由於齧齒類動物對這類神經毒素的耐受性，他們並沒有觀察到任何現象。金德斯頓的帕金森病被成功用左旋多巴治好了，但是他在18個月後由於過度使用可卡因而死亡。在屍檢時人們發現他的大腦黑質中產生多巴胺的神經細胞受到了損害。[4]

1982年，7個來自加利福尼亞州聖克拉拉縣的人在吸食被MPTP污染的MPPP後被診斷患上了帕金森病。在當時與國家心理健康研究所合作的神經學專家威廉·蘭斯頓（William Langston）發現了MPTP是這些人患病的原因，並且開始了對MPTP靈長類動物影響的研究。其中兩名患者最終在瑞典的隆德大學醫院通過胚胎細胞的移植手術成功治癒了運動症狀。[5]

蘭斯頓在1995年將他的經歷寫成了一本名為《喚醒冰凍人》（The Case of the Frozen Addicts）的書，這本書後來成為美國公共電視網的科普電視劇「NOVA」其中兩集的主題。[6]

MPTP對帕金森氏症研究的貢獻

蘭斯頓等人在1984年發現向松鼠猴注射MPTP能夠導致帕金森病，而相應的症狀能夠被左旋多巴（一種多巴胺前體，目前治療帕金森氏症的首選藥物）緩解。MPTP引發的帕金森病的症狀以及大腦結構改變均十分類似，他們因而認為MPTP能用來模擬帕金森病，從而幫助進一步在實驗室里研究它的機理及可能的治療方法。對於小鼠的研究則表明隨着年齡增長小鼠更容易受到MPTP的影響。[7]

對MPTP的了解和MPTP模擬帕金森病的可靠性鼓舞了科學家對通過手術移植神經細胞、腦深層刺激手術以及幹細胞療法從而治癒帕金森病的可能性的研究。這三種方法目前仍然只是暫時性有效。

有研究者假定了普通的帕金森病有可能是來源於對於極微量的類MPP+物質的反覆攝入或接觸，而這些物質的濃度太低以至於無法在流行病學研究中檢測到。[8]

在2000年，研究者發現了除MPTP外另一種動物模型。他們發現殺蟲劑魚藤酮也能夠殺死大腦黑質中產生多巴胺的神經細胞。就像MPP+一樣，魚藤酮也會干擾NADH脫氫酶的功能。[9]

合成與用途

MPTP在1947年第一次由Ziering等人用溴苯和甲基吡啶酮通過格氏試劑反應合成，作為一種止痛藥。[10] 它被用來測試治療不同的疾病，但當研究者發現在猴子身上觀察到類似帕金森病的症狀的時候，他們停止了實驗。其中一個實驗裡，6位人體試驗者中有兩位死亡。[11]

除了用於帕金森氏症的模擬，MPTP在工業上還被用於有機合成的中間體。MPTP的有毒代謝產物MPP+的氯化物被用作名為牧草快（cyperquat）的除草劑。[11]

另見

參考資料

  1. ^ 1.0 1.1 Langston, J. W. Chapter 30 The Impact of MPTP on Parkinson's Disease Research: Past, Present, and Future. Factor, S. A.; Weiner, W. J. (編). Parkinson's Disease. Diagnosis and Clinical Management. Demos Medical Publishing. 2002. 
  2. ^ PARKINSON’S DISEASE MODELS (PDF). Neuro Detective International. [2012-03-06]. （原始內容存檔 (PDF)於2020-11-27）. 
  3. ^ 羅琴，彭國光，王加才，王少君. MPTP诱导慢性帕金森病小鼠模型的实验研究. 重慶醫科大學報. 2010, 2010 (8): 1149–1151 [2012-03-06]. （原始內容存檔於2017-09-16）. 
  4. ^ Fahn, S. Book Review -- The Case of the Frozen Addicts: How the Solution of an Extraordinary Medical Mystery Spawned a Revolution in the Understanding and Treatment of Parkinson's Disease. The New England Journal of Medicine. 1996, 335 (26): 2002–2003. doi:10.1056/NEJM199612263352618. 
  5. ^ Success reported using fetal tissue to repair a brain. The New York Times. 26 November 1992 [2011-11-15]. （原始內容存檔於2009-03-08）. 
  6. ^ Langston, J. W.; Palfreman, J. The Case of the Frozen Addicts. Pantheon Books. May 1995. ISBN 0-679-42465-2. 
  7. ^ Jackson-Lewis, V.; Przedborski, S. Protocol for the MPTP Mouse Model of Parkinson's Disease. Nature Protocols. 2007, 2 (1): 141–151 [2011-11-15]. PMID 17401348. doi:10.1038/nprot.2006.342. （原始內容存檔於2017-06-14）. 
  8. ^ Pesticides and Parkinson's Disease - A Critical Review (PDF). Institute of Environment and Health, Cranfield University. October 2005 [2011-11-15]. （原始內容 (pdf)存檔於2008-02-27）. 
  9. ^ Summary of the Article by Dr. Greenamyre on Pesticides and Parkinson's Disease. National Institute of Neurological Disorders and Stroke. 9 February 2005 [2011-11-15]. （原始內容存檔於2007-10-16）. 
  10. ^ Lee, J.; Ziering, A.; Heineman, S. D.; Berger, L. Piperidine Derivatives. Part II. 2-Phenyl- and 2-Phenylalkyl-Piperidines. Journal of Organic Chemistry. 1947, 12 (6): 885–893. doi:10.1021/jo01170a021. 
  11. ^ 11.0 11.1 Vinken, P. J.; Bruyn, G. W. Intoxications of the Nervous System. Elsevier Health Sciences. 1994: 369. ISBN 0-444-81284-9. 

外部連結

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