呂毅(?—1408年),河南江北等處行中書省汴梁路陳州項城縣(今河南省項城縣)人。明朝政治人物。
呂毅以濟南衛百戶跟從朱棣起兵,累功任都督僉事。與同官黃中充左右副將軍,佐征南將軍韓觀鎮守廣西。之後跟隨中將兵送故安南王孫陳天平歸國,在抵達芹站時,陳天平被劫走,呂毅因事連坐被奪官。朱棣後免其罪,起用擔任鷹揚將軍,從張輔征討安南胡季犛有功,掌管交阯都司事。永樂六年,其與叛軍交兵時陣亡[1]。