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磷酸甘油酸激酶

磷酸甘油酸激酶(英文名:Phosphoglycerate kinase，簡稱PGK)（ EC 2.7.2.3 ) (PGK 1) 是一種酶，可催化磷酸基團從1,3-二磷酸甘油酸(1,3-BPG) 到ADP的可逆轉移，產生3-磷酸甘油酸(3-PG) 和ATP ：

磷酸甘油酸激酶
識別碼
EC編號 2.7.2.3
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PDB RCSB PDB PDBj PDBe PDBsum
基因本體 AmiGO / EGO
磷酸甘油酸激酶
磷酸甘油酸激酶的結構[1]
鑑定
標誌PGK
PfamPF00162（舊版）
InterPro（英語：InterPro）IPR001576
PROSITE（英語：PROSITE）PDOC00102
SCOP（英語：Structural Classification of Proteins）3pgk / SUPFAM
1,3-二磷酸甘油酸 + ADP ⇌ 3-磷酸甘油酸 + ATP

與所有激酶一樣，它是一種轉移酶。 PGK 是糖酵解中使用的主要酶，位於糖酵解途徑的第一個 ATP 生成步驟中。 在糖異生中，PGK催化的反應向相反方向進行，生成ADP和1,3-BPG。

在人類中，迄今為止已鑑定出兩種 PGK同工酶： PGK1和 PGK2。 這些同工酶具有 87-88% 相同的氨基酸序列同一性，儘管它們在結構和功能上相似，但它們具有不同的定位：PGK2 由常染色體基因編碼，是減數分裂和減數分裂後生精細胞所獨有的，而PGK1在X上編碼-染色體，在所有細胞中普遍表達。 [2]

生物學功能

PGK 作為糖酵解中兩種 ATP 生成酶之一存在於所有生物體中。 在糖異生途徑中，PGK 催化逆反應。 在生化標準條件下，有利於糖酵解方向。 [1]

在光合生物的卡爾文循環中，PGK 催化 3-PG 磷酸化，產生 1,3-BPG 和 ADP，作為再生1,5-二磷酸核酮糖反應的一部分。

據報道，PGK 對纖溶酶表現出硫醇還原酶活性，導致血管抑制素形成，從而抑制血管生成和腫瘤生長。 該酶還被證明參與哺乳動物細胞核中的DNA 複製和修復。 [3]

人類同工酶 PGK2 僅在精子發生過程中表達，已被證明對小鼠精子功能至關重要。 [4]

結構

概述

PGK 存在於所有生物體中，其序列在整個進化過程中高度保守。 該酶以 415 個殘基單體形式存在，包含兩個幾乎相等大小的結構域，分別對應於蛋白質的 N 端和 C 端。 [5] 3-磷酸甘油酸 (3-PG) 與 N 端結合，而核苷酸底物 MgATP 或 MgADP 與酶的 C 端結構域結合。 這種擴展的兩域結構與大規模的「鉸鏈彎曲」構象變化相關，類似於己糖激酶中發現的變化。 [6] 該蛋白質的兩個結構域被裂縫分開並由兩個α螺旋連接。 [2] 每個結構域的核心是一個被 α 螺旋包圍的 6 鏈平行β 片層。 這兩個葉能夠獨立摺疊，這與摺疊路徑上存在單個結構域摺疊的中間體一致。 [7] [8] 儘管任一底物的結合都會引發構象變化，但只有通過兩種底物的結合才會發生結構域閉合，從而導致磷酸基團的轉移。 [2]

該酶傾向於以開放構象存在，具有短時間的閉合和催化作用，這允許底物和產物通過結合位點快速擴散； PGK 的開放構象由於結構域閉合時蛋白質疏水區域的暴露而更加構象穩定。 [7]

鎂的作用

鎂離子通常與 PGK 的核苷酸底物磷酸基團絡合。 眾所周知，在沒有鎂的情況下，不會發生酶活性。 [9] 二價金屬協助酶配體屏蔽結合的磷酸基團的負電荷，從而發生親核攻擊；這種電荷穩定是磷酸轉移反應的典型特徵。 [10] 據推測，當 PGK 結合兩種底物時，離子也可能促進結構域閉合。 [9]

疾病相關性

磷酸甘油酸激酶 (PGK) 缺陷是一種 X 連鎖隱性遺傳特徵，與人類溶血性貧血、精神障礙和肌病相關， [11] [12]根據形式 - 存在溶血形式和肌病形式。 [13] 由於該性狀是 X 連鎖的，因此通常在具有一條 X 染色體的男性中完全表達；受影響的女性通常無症狀。 [2] [12] 這種情況是由 Pgk1（編碼 PGK1 的基因）突變引起的，目前已發現 20 種突變。 [12] [2] 在分子水平上，Pgk1 的突變會損害熱穩定性並抑制酶的催化活性。 [2] PGK 是直接糖酵解途徑中唯一由 X 連鎖基因編碼的酶。 在溶血性貧血的情況下，紅細胞中會出現 PGK 缺乏。 目前，尚無針對 PGK 缺乏症的明確治療方法。 [14]

PGK1過度表達與胃癌有關，並且已發現其在體外會增加胃癌細胞的侵襲性。 [15] 該酶由腫瘤細胞分泌，參與血管生成過程，導致血管抑制素的釋放，抑制腫瘤血管生長。 [3]

由於其對核苷酸底物的廣泛特異性，已知 PGK 參與基於核苷酸的HIV抗逆轉錄病毒藥物的磷酸化和激活。 [16] [17]

作用機制

 
糖酵解中的磷酸甘油酸激酶機制。

沒有任何底物結合，PGK 以「開放」構象存在。 當丙糖和核苷酸底物分別與N端和C端結構域結合後，會發生廣泛的鉸鏈彎曲運動，使結構域及其結合的底物非常接近並導致「閉合」構象。 [18] 然後，在正向糖酵解反應的情況下，ADP 的 β-磷酸鹽引發對 1,3-BPG 的 1-磷酸鹽的親核攻擊。 酶上的 Lys219 將磷酸基團引導至底物。

PGK 通過電荷穩定的過渡態進行，該過渡態有利於封閉酶中結合底物的排列，因為在過渡態中，所有三個磷酸氧都被配體穩定，而不是在初始結合態中只有兩個穩定的氧。 [19]

在糖酵解途徑中， 1,3-BPG是磷酸鹽供體，具有較高的磷酰基轉移潛力。 PGK 催化磷酸基團從 1,3-BPG 轉移到 ADP，power[需要解釋]ATP [需要澄清]前面的糖酵解步驟的碳氧化反應（將甘油醛3-磷酸轉化為3-磷酸甘油酸）。 [需要引用]

人類同工酶

磷酸甘油酸激酶 1
識別
符號 PGK1
Entrez 5230
HUGO 8896
OMIM 311800
RefSeq NM_000291
UniProt P00558
其他資料
EC編號 2.7.2.3
基因座 X q13.3

磷酸甘油酸激酶 2
識別
符號 PGK2
Entrez 5232
HUGO 8898
OMIM 172270
RefSeq NM_138733
UniProt P07205
其他資料
EC編號 2.7.2.3
基因座 6 p21-q12

參考文獻

  1. ^ 1.0 1.1 Watson HC, Walker NP, Shaw PJ, Bryant TN, Wendell PL, Fothergill LA, Perkins RE, Conroy SC, Dobson MJ, Tuite MF. Sequence and structure of yeast phosphoglycerate kinase. The EMBO Journal. 1982, 1 (12): 1635–40. PMC 553262  . PMID 6765200. doi:10.1002/j.1460-2075.1982.tb01366.x. 
  2. ^ 2.0 2.1 2.2 2.3 2.4 2.5 Chiarelli LR, Morera SM, Bianchi P, Fermo E, Zanella A, Galizzi A, Valentini G. Molecular insights on pathogenic effects of mutations causing phosphoglycerate kinase deficiency. PLOS ONE. 2012, 7 (2): e32065. Bibcode:2012PLoSO...732065C. PMC 3279470  . PMID 22348148. doi:10.1371/journal.pone.0032065  . Chiarelli LR, Morera SM, Bianchi P, Fermo E, Zanella A, Galizzi A, Valentini G (2012). "Molecular insights on pathogenic effects of mutations causing phosphoglycerate kinase deficiency" （頁面存檔備份，存於互聯網檔案館）. PLOS ONE. 7 (2): e32065. Bibcode:2012PLoSO...732065C （頁面存檔備份，存於互聯網檔案館）. doi:10.1371/journal.pone.0032065. PMC 3279470 （頁面存檔備份，存於互聯網檔案館）. PMID 22348148 （頁面存檔備份，存於互聯網檔案館）.
  3. ^ 3.0 3.1 Lay AJ, Jiang XM, Kisker O, Flynn E, Underwood A, Condron R, Hogg PJ. Phosphoglycerate kinase acts in tumour angiogenesis as a disulphide reductase. Nature. December 2000, 408 (6814): 869–73. Bibcode:2000Natur.408..869L. PMID 11130727. S2CID 4340557. doi:10.1038/35048596. Lay AJ, Jiang XM, Kisker O, Flynn E, Underwood A, Condron R, Hogg PJ (December 2000). "Phosphoglycerate kinase acts in tumour angiogenesis as a disulphide reductase". Nature. 408 (6814): 869–73. Bibcode:2000Natur.408..869L （頁面存檔備份，存於互聯網檔案館）. doi:10.1038/35048596. PMID 11130727 （頁面存檔備份，存於互聯網檔案館）. S2CID 4340557.
  4. ^ Danshina PV, Geyer CB, Dai Q, Goulding EH, Willis WD, Kitto GB, McCarrey JR, Eddy EM, O'Brien DA. Phosphoglycerate kinase 2 (PGK2) is essential for sperm function and male fertility in mice. Biology of Reproduction. Jan 2010, 82 (1): 136–45. PMC 2802118  . PMID 19759366. doi:10.1095/biolreprod.109.079699. Danshina PV, Geyer CB, Dai Q, Goulding EH, Willis WD, Kitto GB, McCarrey JR, Eddy EM, O'Brien DA (January 2010). "Phosphoglycerate kinase 2 (PGK2) is essential for sperm function and male fertility in mice". Biology of Reproduction. 82 (1): 136–45. doi:10.1095/biolreprod.109.079699. PMC 2802118. PMID 19759366 （頁面存檔備份，存於互聯網檔案館）.
  5. ^ Dhar A, Samiotakis A, Ebbinghaus S, Nienhaus L, Homouz D, Gruebele M, Cheung MS. Structure, function, and folding of phosphoglycerate kinase are strongly perturbed by macromolecular crowding. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. October 2010, 107 (41): 17586–91. Bibcode:2010PNAS..10717586D. PMC 2955104  . PMID 20921368. doi:10.1073/pnas.1006760107  . Dhar A, Samiotakis A, Ebbinghaus S, Nienhaus L, Homouz D, Gruebele M, Cheung MS (October 2010). "Structure, function, and folding of phosphoglycerate kinase are strongly perturbed by macromolecular crowding" （頁面存檔備份，存於互聯網檔案館）. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 107 (41): 17586–91. Bibcode:2010PNAS..10717586D （頁面存檔備份，存於互聯網檔案館）. doi:10.1073/pnas.1006760107. PMC 2955104 （頁面存檔備份，存於互聯網檔案館）. PMID 20921368 （頁面存檔備份，存於互聯網檔案館）.
  6. ^ Kumar S, Ma B, Tsai CJ, Wolfson H, Nussinov R. Folding funnels and conformational transitions via hinge-bending motions. Cell Biochemistry and Biophysics. 1999, 31 (2): 141–64 [2023-08-29]. PMID 10593256. S2CID 41924983. doi:10.1007/BF02738169. （原始內容存檔於2023-08-29）. Kumar S, Ma B, Tsai CJ, Wolfson H, Nussinov R (1999). "Folding funnels and conformational transitions via hinge-bending motions" （頁面存檔備份，存於互聯網檔案館）. Cell Biochemistry and Biophysics. 31 (2): 141–64. doi:10.1007/BF02738169. PMID 10593256 （頁面存檔備份，存於互聯網檔案館）. S2CID 41924983.
  7. ^ 7.0 7.1 Yon JM, Desmadril M, Betton JM, Minard P, Ballery N, Missiakas D, Gaillard-Miran S, Perahia D, Mouawad L. Flexibility and folding of phosphoglycerate kinase. Biochimie. 1990, 72 (6–7): 417–29. PMID 2124145. doi:10.1016/0300-9084(90)90066-p. Yon JM, Desmadril M, Betton JM, Minard P, Ballery N, Missiakas D, Gaillard-Miran S, Perahia D, Mouawad L (1990). "Flexibility and folding of phosphoglycerate kinase". Biochimie. 72 (6–7): 417–29. doi:10.1016/0300-9084(90)90066-p. PMID 2124145 （頁面存檔備份，存於互聯網檔案館）.
  8. ^ Zerrad L, Merli A, Schröder GF, Varga A, Gráczer É, Pernot P, Round A, Vas M, Bowler MW. A spring-loaded release mechanism regulates domain movement and catalysis in phosphoglycerate kinase. The Journal of Biological Chemistry. April 2011, 286 (16): 14040–8. PMC 3077604  . PMID 21349853. doi:10.1074/jbc.M110.206813  . Zerrad L, Merli A, Schröder GF, Varga A, Gráczer É, Pernot P, Round A, Vas M, Bowler MW (April 2011). "A spring-loaded release mechanism regulates domain movement and catalysis in phosphoglycerate kinase". The Journal of Biological Chemistry. 286 (16): 14040–8. doi:10.1074/jbc.M110.206813. PMC 3077604. PMID 21349853 （頁面存檔備份，存於互聯網檔案館）.
  9. ^ 9.0 9.1 Varga A, Palmai Z, Gugolya Z, Gráczer É, Vonderviszt F, Závodszky P, Balog E, Vas M. Importance of aspartate residues in balancing the flexibility and fine-tuning the catalysis of human 3-phosphoglycerate kinase. Biochemistry. December 2012, 51 (51): 10197–207. PMID 23231058. doi:10.1021/bi301194t. Varga A, Palmai Z, Gugolya Z, Gráczer É, Vonderviszt F, Závodszky P, Balog E, Vas M (December 2012). "Importance of aspartate residues in balancing the flexibility and fine-tuning the catalysis of human 3-phosphoglycerate kinase". Biochemistry. 51 (51): 10197–207. doi:10.1021/bi301194t. PMID 23231058 （頁面存檔備份，存於互聯網檔案館）.
  10. ^ Cliff MJ, Bowler MW, Varga A, Marston JP, Szabó J, Hounslow AM, Baxter NJ, Blackburn GM, Vas M, Waltho JP. Transition state analogue structures of human phosphoglycerate kinase establish the importance of charge balance in catalysis. Journal of the American Chemical Society. May 2010, 132 (18): 6507–16. PMID 20397725. doi:10.1021/ja100974t. Cliff MJ, Bowler MW, Varga A, Marston JP, Szabó J, Hounslow AM, Baxter NJ, Blackburn GM, Vas M, Waltho JP (May 2010). "Transition state analogue structures of human phosphoglycerate kinase establish the importance of charge balance in catalysis". Journal of the American Chemical Society. 132 (18): 6507–16. doi:10.1021/ja100974t. PMID 20397725 （頁面存檔備份，存於互聯網檔案館）.
  11. ^ Yoshida A, Tani K. Phosphoglycerate kinase abnormalities: functional, structural and genomic aspects. Biomedica Biochimica Acta. 1983, 42 (11–12): S263-7. PMID 6689547. Yoshida A, Tani K (1983). "Phosphoglycerate kinase abnormalities: functional, structural and genomic aspects". Biomedica Biochimica Acta. 42 (11–12): S263-7. PMID 6689547 （頁面存檔備份，存於互聯網檔案館）.
  12. ^ 12.0 12.1 12.2 Beutler E. PGK deficiency. British Journal of Haematology. Jan 2007, 136 (1): 3–11. PMID 17222195. S2CID 21111736. doi:10.1111/j.1365-2141.2006.06351.x  . Beutler E (January 2007). "PGK deficiency". British Journal of Haematology. 136 (1): 3–11. doi:10.1111/j.1365-2141.2006.06351.x. PMID 17222195 （頁面存檔備份，存於互聯網檔案館）. S2CID 21111736.
  13. ^ NIH Genetics Home Reference. [2023-08-29]. （原始內容存檔於2020-09-29）. 
  14. ^ Rhodes M, Ashford L, Manes B, Calder C, Domm J, Frangoul H. Bone marrow transplantation in phosphoglycerate kinase (PGK) deficiency. British Journal of Haematology. February 2011, 152 (4): 500–2. PMID 21223252. S2CID 37605904. doi:10.1111/j.1365-2141.2010.08474.x. Rhodes M, Ashford L, Manes B, Calder C, Domm J, Frangoul H (February 2011). "Bone marrow transplantation in phosphoglycerate kinase (PGK) deficiency". British Journal of Haematology. 152 (4): 500–2. doi:10.1111/j.1365-2141.2010.08474.x. PMID 21223252 （頁面存檔備份，存於互聯網檔案館）. S2CID 37605904.
  15. ^ Zieker D, Königsrainer I, Tritschler I, Löffler M, Beckert S, Traub F, Nieselt K, Bühler S, Weller M, Gaedcke J, Taichman RS, Northoff H, Brücher BL, Königsrainer A. Phosphoglycerate kinase 1 a promoting enzyme for peritoneal dissemination in gastric cancer. International Journal of Cancer. March 2010, 126 (6): 1513–20. PMC 2811232  . PMID 19688824. doi:10.1002/ijc.24835. Zieker D, Königsrainer I, Tritschler I, Löffler M, Beckert S, Traub F, Nieselt K, Bühler S, Weller M, Gaedcke J, Taichman RS, Northoff H, Brücher BL, Königsrainer A (March 2010). "Phosphoglycerate kinase 1 a promoting enzyme for peritoneal dissemination in gastric cancer" （頁面存檔備份，存於互聯網檔案館）. International Journal of Cancer. 126 (6): 1513–20. doi:10.1002/ijc.24835. PMC 2811232 （頁面存檔備份，存於互聯網檔案館）. PMID 19688824 （頁面存檔備份，存於互聯網檔案館）.
  16. ^ Varga A, Chaloin L, Sági G, Sendula R, Gráczer E, Liliom K, Závodszky P, Lionne C, Vas M. Nucleotide promiscuity of 3-phosphoglycerate kinase is in focus: implications for the design of better anti-HIV analogues. Molecular BioSystems. June 2011, 7 (6): 1863–73. PMID 21505655. doi:10.1039/c1mb05051f. Varga A, Chaloin L, Sági G, Sendula R, Gráczer E, Liliom K, Závodszky P, Lionne C, Vas M (June 2011). "Nucleotide promiscuity of 3-phosphoglycerate kinase is in focus: implications for the design of better anti-HIV analogues". Molecular BioSystems. 7 (6): 1863–73. doi:10.1039/c1mb05051f. PMID 21505655 （頁面存檔備份，存於互聯網檔案館）.
  17. ^ Gallois-Montbrun S, Faraj A, Seclaman E, Sommadossi JP, Deville-Bonne D, Véron M. Broad specificity of human phosphoglycerate kinase for antiviral nucleoside analogs. Biochemical Pharmacology. November 2004, 68 (9): 1749–56. PMID 15450940. doi:10.1016/j.bcp.2004.06.012. Gallois-Montbrun S, Faraj A, Seclaman E, Sommadossi JP, Deville-Bonne D, Véron M (November 2004). "Broad specificity of human phosphoglycerate kinase for antiviral nucleoside analogs". Biochemical Pharmacology. 68 (9): 1749–56. doi:10.1016/j.bcp.2004.06.012. PMID 15450940 （頁面存檔備份，存於互聯網檔案館）.
  18. ^ Banks, R. D.; Blake, C. C. F.; Evans, P. R.; Haser, R.; Rice, D. W.; Hardy, G. W.; Merrett, M.; Phillips, A. W. Sequence, structure and activity of phosphoglycerate kinase: a possible hinge-bending enzyme. Nature. 28 June 1979, 279 (5716): 773–777. Bibcode:1979Natur.279..773B. PMID 450128. S2CID 4321999. doi:10.1038/279773a0. Banks, R. D.; Blake, C. C. F.; Evans, P. R.; Haser, R.; Rice, D. W.; Hardy, G. W.; Merrett, M.; Phillips, A. W. (28 June 1979). "Sequence, structure and activity of phosphoglycerate kinase: a possible hinge-bending enzyme". Nature. 279 (5716): 773–777. Bibcode:1979Natur.279..773B （頁面存檔備份，存於互聯網檔案館）. doi:10.1038/279773a0. PMID 450128 （頁面存檔備份，存於互聯網檔案館）. S2CID 4321999.
  19. ^ Bernstein BE, Hol WG. Crystal structures of substrates and products bound to the phosphoglycerate kinase active site reveal the catalytic mechanism. Biochemistry. March 1998, 37 (13): 4429–36. PMID 9521762. doi:10.1021/bi9724117. Bernstein BE, Hol WG (March 1998). "Crystal structures of substrates and products bound to the phosphoglycerate kinase active site reveal the catalytic mechanism". Biochemistry. 37 (13): 4429–36. doi:10.1021/bi9724117. PMID 9521762 （頁面存檔備份，存於互聯網檔案館）.
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