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維莫非尼

化合物
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維莫非尼（INN：Vemurafenib，商品名為佐博伏）是Plexxikon和基因泰克開發的B-Raf酶抑制劑，用於治療BRAF V600突變陽性的不可切除或轉移性黑色素瘤黑色素瘤。[1]

維莫非尼
INN： Vemurafenib
臨床資料
讀音/ˌvɛməˈræfənɪb/ VEM-ə-RAF-ə-nib
商品名（英語：Drug nomenclature）佐博伏
其他名稱PLX4032, RG7204, RO5185426
AHFS/Drugs.comMonograph
MedlinePlusa612009
核准狀況
懷孕分級
  • 澳: D
給藥途徑口服（片劑）
ATC碼
法律規範狀態
法律規範
識別資訊
  • N-(3[5-(4-Chlorophenyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]carbonyl2,4-difluorophenyl)propane-1-sulfonamide
CAS號918504-65-1
PubChem CID
IUPHAR/BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEMBL
PDB配體ID
CompTox Dashboard（英語：CompTox Chemicals Dashboard） (EPA)
ECHA InfoCard100.287.801 編輯維基數據鏈接
化學資訊
化學式C23H18ClF2N3O3S
摩爾質量489.92 g·mol−1
3D模型（JSmol（英語：JSmol））
  • CCCS(=O)(=O)Nc1ccc(F)c(c1F)C(=O)c2c[nH]c3c2cc(cn3)c4ccc(Cl)cc4
  • InChI=1S/C23H18ClF2N3O3S/c1-2-9-33(31,32)29-19-8-7-18(25)20(21(19)26)22(30)17-12-28-23-16(17)10-14(11-27-23)13-3-5-15(24)6-4-13/h3-8,10-12,29H,2,9H2,1H3,(H,27,28) checkY
  • Key:GPXBXXGIAQBQNI-UHFFFAOYSA-N checkY

批准

維莫非尼於2011年8月17日獲得 FDA 批准用於治療晚期黑色素瘤，使其成為第一個使用基於片段的先導發現設計並獲得監管批准的藥物。[2]

維莫非尼後來於2012年2月15日獲得加拿大衛生部的批准。[3]

2012年2月20日，歐盟委員會批准維莫非尼作為單一療法，用於治療 BRAF V600E突變陽性、不可切除或轉移性黑色素瘤（最具侵襲性的皮膚癌）成年患者。[4]

2017年11月6日，FDA 批准維莫非尼用於治療一些罕見的組織細胞腫瘤Erdheim-Chester（ECD）病患者。[5][6]

作用機制

維莫非尼在黑色素瘤細胞系中引起程序性細胞凋亡。[7]如果B-Raf具有常見的V600E突變，維莫非尼會中斷B-Raf/MEK/ERK通路上的B-Raf/MEK步驟。

維莫非尼僅適用於癌症具有V600E BRAF突變的黑色素瘤患者（即在B-Raf蛋白的第600位氨基酸位置，正常的纈氨酸被穀氨酸取代）。[8]大約 60% 的黑色素瘤有這種突變。 它還對罕見的 BRAF V600K 突變有效。沒有這些突變的黑色素瘤細胞不受維莫非尼的抑制； 該藥物自相矛盾地刺激正常的 BRAF，並可能在這種情況下促進腫瘤生長。[9][10]

耐藥性

已經發現了三種對維莫非尼產生耐藥性的機制（覆蓋40%的病例）：

  • 癌細胞開始過度表達細胞表面蛋白 PDGFRB，從而產生了另一種生存途徑。
  • 第二個稱為NRAS的癌基因發生突變，重新激活正常的 BRAF 生存途徑。[11]
  • 基質細胞分泌肝細胞生長因子。[12][13]

臨床試驗

在一項 I 期臨床研究中，vemurafenib（當時稱為 PLX4032）能夠減少16名晚期黑色素瘤患者中超過一半的癌細胞數量。與對照組相比，治療組的中位生存時間增加了6個月。[14][15][16][17]

在第二階段 I 研究中，在 B-Raf 中具有 V600E 突變的患者中，約 80% 顯示部分至完全消退。 回歸持續了 2 到 18 個月。[18]

2010年初，一項針對實體瘤（包括結直腸癌）的I期試驗[19]和一項II期研究（對於轉移性黑色素瘤）正在進行中。[20]

在先前未治療的轉移性黑色素瘤患者中進行的一項 III 期試驗顯示，與達卡巴嗪相比，總體和無進展生存率有所提高。[21]

2011年6月，III期BRIM3 BRAF突變黑色素瘤研究報告了陽性結果。[22]

計劃進行進一步的試驗，包括與MEK抑制劑GDC-0973（考比替尼）共同給藥的vemurafenib試驗。[22]在 2014 年取得良好效果後，該組合被提交給EC和FDA進行上市批准。[23]

2015年1月的試驗結果比較了威羅非尼與達拉非尼和曲美替尼聯合治療轉移性黑色素瘤的療效。[24]

副作用

在最大耐受劑量960 mg每天兩次時，31%的患者出現可能需要手術切除的皮膚損傷。[1]BRIM-2 試驗調查了 132 名患者； 最常見的不良事件是58%的患者出現關節痛，52%出現皮疹和52%出現光敏反應。為了更好地管理副作用，45%的患者需要進行某種形式的劑量調整。中位日劑量為 1750 mg，為 MTD 的 91%。[25]

2013年4月，由於出現肝毒性跡象，威羅非尼和易普利姆瑪聯合試驗停止。[26]

參考文獻

  1. ^ 1.0 1.1 Bollag, Gideon; Hirth, Peter; Tsai, James; Zhang, Jiazhong; Ibrahim, Prabha N.; Cho, Hanna; Spevak, Wayne; Zhang, Chao; Zhang, Ying; Habets, Gaston; Burton, Elizabeth A. Clinical efficacy of a RAF inhibitor needs broad target blockade in BRAF-mutant melanoma. Nature. 2010-09-30, 467 (7315) [2022-06-12]. ISSN 1476-4687. PMC 2948082  . PMID 20823850. doi:10.1038/nature09454. （原始內容存檔於2022-01-05）. 
  2. ^ FDA Approves Zelboraf (Vemurafenib) and Companion Diagnostic for BRAF Mutation-Positive Metastatic Melanoma, a Deadly Form of Skin Cancer. Genentech: Press Releases. 2011-08-17 [2022-06-12]. （原始內容存檔於2016-11-07）. 
  3. ^ Notice of Decision for Zelboraf. Health Canada. 2012-02-15 [2022-06-12]. （原始內容存檔於2012-05-02）. 
  4. ^ Hofland, Peter. First Personalized Cancer Medicine Allows Patients with Deadly Form of Metastatic Melanoma to Live Significantly Longer. Onco'Zine. 2012-02-20 [2022-06-12]. （原始內容存檔於2012-04-11）. 
  5. ^ Commissioner, Office of the. FDA approves first treatment for certain patients with Erdheim-Chester Disease, a rare blood cancer. FDA. 2020-03-24 [2022-06-12]. （原始內容存檔於2022-06-18） （英語）. 
  6. ^ Diamond, Eli L.; Subbiah, Vivek; Lockhart, A. Craig; Blay, Jean-Yves; Puzanov, Igor; Chau, Ian; Raje, Noopur S.; Wolf, Jurgen; Erinjeri, Joseph P.; Torrisi, Jean; Lacouture, Mario. Vemurafenib for BRAF V600-Mutant Erdheim-Chester Disease and Langerhans Cell Histiocytosis: Analysis of Data From the Histology-Independent, Phase 2, Open-label VE-BASKET Study. JAMA oncology. 2018-03-01, 4 (3) [2022-06-12]. ISSN 2374-2445. PMC 5844839  . PMID 29188284. doi:10.1001/jamaoncol.2017.5029. （原始內容存檔於2022-06-16）. 
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  9. ^ Hatzivassiliou, Georgia; Song, Kyung; Yen, Ivana; Brandhuber, Barbara J.; Anderson, Daniel J.; Alvarado, Ryan; Ludlam, Mary J. C.; Stokoe, David; Gloor, Susan L.; Vigers, Guy; Morales, Tony. RAF inhibitors prime wild-type RAF to activate the MAPK pathway and enhance growth. Nature. 2010-03-18, 464 (7287) [2022-06-12]. ISSN 1476-4687. PMID 20130576. doi:10.1038/nature08833. （原始內容存檔於2022-06-22）. 
  10. ^ Halaban, Ruth; Zhang, Wengeng; Bacchiocchi, Antonella; Cheng, Elaine; Parisi, Fabio; Ariyan, Stephan; Krauthammer, Michael; McCusker, James P.; Kluger, Yuval; Sznol, Mario. PLX4032, a selective BRAF(V600E) kinase inhibitor, activates the ERK pathway and enhances cell migration and proliferation of BRAF melanoma cells. Pigment Cell & Melanoma Research. 2010-04, 23 (2) [2022-06-12]. ISSN 1755-148X. PMC 2848976  . PMID 20149136. doi:10.1111/j.1755-148X.2010.00685.x. （原始內容存檔於2022-06-16）. 
  11. ^ Nazarian, Ramin; Shi, Hubing; Wang, Qi; Kong, Xiangju; Koya, Richard C.; Lee, Hane; Chen, Zugen; Lee, Mi-Kyung; Attar, Narsis; Sazegar, Hooman; Chodon, Thinle. Melanomas acquire resistance to B-RAF(V600E) inhibition by RTK or N-RAS upregulation. Nature. 2010-12-16, 468 (7326) [2022-06-12]. ISSN 1476-4687. PMC 3143360  . PMID 21107323. doi:10.1038/nature09626. （原始內容存檔於2022-06-20）. 
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延伸閱讀

外部連結

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