逆合成分析
逆合成分析，也稱作逆合成法、反合成分析，是解決有機合成路線的重要方法，也是有機合成路線設計的最簡單、最基本的方法。其實質是目標分子的分拆，通過分析目標分子結構，逐步將其拆解為更簡單、更容易合成的前體和原料，從而完成路線的設計。艾里亞斯·詹姆斯·科里為逆合成分析法做出很大貢獻，著有《化學合成的邏輯》一書，[1][2][3] 也因此獲得了1990年的諾貝爾化學獎。
在從複雜的目標分子出發，逐步推出最佳起始物和合成路線的時候，往往要考慮以下三個因素：
- 要有合適且合理的反應方法和反應機理作保證；
- 原料要簡單易得；
- 合成路線儘可能簡化，且總產率越高越好。
定義
- 拆解
- 涉及目標分子斷鍵，生成兩個（或更多）合成子的步驟。
- 反合成子
- 逆合成分析中考慮的合成子，是確保特定轉化可以進行的最小亞結構。
- 逆合成路線圖
- 含有多條（或所有）目標分子逆合成路線的有向非循環圖。
- 合成子
- 合成反應中的基本單位，可看作分子拆開後在有機合成中確實有效的碎片。科里給出的定義為：「凡是能用已知的，或合理的操作連接成分子的結構單元均稱為合成子」。例如下列合成子就是一個有效的碎片：
- 目標分子
- 需要合成的化合物。
- 起始物
- 相對簡單易得的原料物質。
- 轉化
- 由產物推出起始物的過程，是合成反應的逆過程。
逆合成最重要的就是：切斷
例子
以下是一個逆合成分析的例子：
在設計苯乙酸的合成時可發現兩個合成子：一個親核的「−COOH」基及一個親電的「PhCH2+」基團。顯然它們本質上都是不存在的，需要通過合成子等價物來合成它們。此例中氰離子是−COOH合成子的等價物，而溴化苄則是苄基陽離子合成子的等價物。
因此通過逆合成分析，得到的苯乙酸合成路線為：
- PhCH2Br + NaCN → PhCH2CN + NaBr
- PhCH2CN + 2 H2O → PhCH2COOH + NH3
策略
科里根據他的有機合成經驗，將有關有機合成設計的策略分為5個方面，稱為「五大策略」。即：
- 基於官能團的策略
根據目標分子所含有的官能團，選擇恰當的合成路線將分子拆解。
- 立體化學的策略
在拆解含立體中心的目標分子時，考慮立體的關聯性，逐個去除立體中心，並要注意立體選擇性反應如克萊森重排反應和光延反應的使用。
- 基於結構目標的策略
從目標分子的結構出發，考慮引向有效的前體及起始物。可以比較多條逆合成路線，並從其中選出最佳；也可進行雙向探索，即從目標和已有原料同時出發推導某中間體。
- 基於轉化方式的策略
儘管轉化方式的應用對減小「分子複雜性」十分有效，但複雜分子中有效的轉化反合成子十分少見，常需要通過附加步驟來合成它們。
- 拓撲學的策略
抓住一個或多個關鍵的鍵結方式分析，確定較合適的斷鍵位置，且要特別注意任何重排反應的特徵。此外還要注意以下兩點：
- 儘量保持環結構。
- 避免大環化合物（大於7元）的合成。
參見
參考資料
- ^ E. J. Corey, X-M. Cheng. The Logic of Chemical Synthesis. New York: Wiley. 1995. ISBN 0-471-11594-0.
- ^ E. J. Corey. Retrosynthetic Thinking - Essentials and Examples. Chem. Soc. Rev. 1988, 17: 111–133. doi:10.1039/CS9881700111.
- ^ E. J. Corey. The Logic of Chemical Synthesis: Multistep Synthesis of Complex Carbogenic Molecules (Nobel Lecture) (PDF). Angewandte Chemie International Edition in English. 1991, 30 (5): 455–465 [2008-04-21]. doi:10.1002/anie.199104553. （原始內容 (Reprint)存檔於2008-12-04）.
延伸閱讀
- 巨勇，席嬋娟，趙國輝編著。《有機合成化學與路線設計》第二版。北京：清華大學出版社，2007年。ISBN 978-7-302-15095-4
外部連結
- 分子和細胞分子信息學中心 （頁面存檔備份，存於互聯網檔案館）