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瑞替加滨

化合物


瑞替加滨（INN：Retigabine）或依佐加滨（USAN：Ezogabine）是一种由Valeant Pharmaceuticals和GlaxoSmithKline开发的抗惊厥药，并于2011年6月10日获得美国食品和药物管理局（FDA）批准，商品名为Potiga ，用作有治疗经验的成年患者部分性癫痫的辅助治疗。 [2] 瑞替加滨为钾通道开放剂，即通过激活大脑中特定的电压钾通道家族。 [3] [4] [5]这种作用机制可以用在抗癫痫，并且可能有望用于治疗其他神经系统疾病，包括耳鸣、偏头痛和神经性疼痛。葛兰素史克于 2017 年将瑞替加滨撤出临床使用。 [6]

瑞替加滨
临床资料
商品名（英语：Drug nomenclature）Trobalt, Potiga
其他名称D-23129, ezogabine (USAN US)
AHFS/Drugs.com专业药物信息
MedlinePlusa612028
核准状况
给药途径By mouth
ATC码
法律规范状态
法律规范
药物动力学数据
生物利用度60%
血浆蛋白结合率60–80%
药物代谢Liver glucuronidation and acetylation. CYP not involved
生物半衰期8 hours (mean), range: 7–11 hours[1]
排泄途径Kidney (84%)
识别信息
  • Ethyl N-[2-amino-4-[(4-fluorophenyl)methylamino]phenyl]carbamate
CAS号150812-12-7
PubChem CID
IUPHAR/BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEMBL
CompTox Dashboard（英语：CompTox Chemicals Dashboard） (EPA)
ECHA InfoCard100.158.123 编辑维基数据链接
化学信息
化学式C16H18FN3O2
摩尔质量303.34 g·mol−1
3D模型（JSmol（英语：JSmol））
  • O=C(OCC)Nc1ccc(cc1N)NCc2ccc(F)cc2
  • InChI=1S/C16H18FN3O2/c1-2-22-16(21)20-15-8-7-13(9-14(15)18)19-10-11-3-5-12(17)6-4-11/h3-9,19H,2,10,18H2,1H3,(H,20,21)
  • Key:PCOBBVZJEWWZFR-UHFFFAOYSA-N

毒副作用

嗜睡、头晕、耳鸣和眩晕、意识混乱和言语不清 是最常见的不良反应。 [7]不太常见的副作用包括震颤、记忆丧失、步态障碍和复视。 [8]

2013年，FDA警告公众，Potiga（ezogabine）会导致皮肤变蓝和以视网膜色素变化为特征的眼睛异常。 FDA 目前不知道这些变化是否可逆。 FDA 正在与制造商合作收集和评估所有可用信息，以更好地了解这些事件。当获得更多信息时，FDA 将向公众通报最新情况。 [9]精神症状和排尿困难也有报道，大多数病例发生在治疗的前两个月。 [10] [11]

II期试验中发现的不良反应主要影响中枢神经系统，并且似乎与剂量相关。[12]

药物相互作用

瑞替加滨似乎与最常用的抗惊厥药没有药物相互作用。它可能会增加拉莫三嗪（Lamictal）的代谢，而苯妥英（Dilantin）和卡马西平（CBZ，Tegretol）会增加瑞替加滨的清除率。 [11] [13]

瑞替加滨和地高辛同时使用可能会增加后者的血清浓度。体外研究表明，瑞替加滨的主要代谢物充当P-糖蛋白抑制剂，因此可能增加地高辛的吸收并减少地高辛的消除。 [11]

药理

作用机制

瑞替加滨 稳定开放的 Kv7.2/7.3 通道，而电压依赖性几乎没有变化。瑞替加滨的这种作用在浓度低于 10 微摩尔时即可观察到。 [14]在同聚 Kv7.2 通道上观察到类似的效果。 [15]

瑞替加滨作为神经元KCNQ / Kv7钾通道开放剂，其作用机制与任何现有抗惊厥药明显不同。 [3] [4] [5]这种作用机制与化学性质相似的氟吡汀[16]相似，氟吡汀主要因其镇痛特性而被使用。


术语“离子通道开放蛋白”是指沟道开启的电压依赖性向更负电势的转变。这意味着在瑞替加滨存在的情况下，KCNQ/Kv7 通道会以更负的电位打开。

药代动力学

瑞替加滨在肝脏中通过N-葡萄糖醛酸化和乙酰化代谢。细胞色素P450系统不参与。瑞替加滨及其代谢物几乎完全（84%）由肾脏排泄。 [11] [13]

单次口服后半小时至2小时内达到最大血浆浓度， 瑞替加滨吸收很快。它具有中等高的口服生物利用度（50-60%）、高分布容积（6.2 L/kg），终末半衰期为 8 至 11 小时。 [13]由于瑞替加滨的半衰期短，因此需要每日三次给药。 [12] [7] [11]

历史

在较新的抗惊厥药中，瑞替加滨是临床前研究最广泛的药物之一：在临床试验开始之前，它是 100 多项已发表研究的主题。在临床前测试中，发现它具有非常广泛的活性，对几乎所有使用的癫痫发作和癫痫动物模型都有效：瑞替加滨抑制由电击、杏仁核电点燃、戊四氮、红藻氨酸、 NMDA和印防己毒素。 [17]研究人员希望这种广泛的活动也能转化为人类研究。 [12]

临床试验

瑞替加滨被用于 399 名患有部分性癫痫发作且对其他抗癫痫药物治疗无效的受试者的治疗方案中，在一双盲、安慰剂对照的II 期临床试验中。接受瑞替加滨的参与者癫痫发作频率显着降低（减少 23% 至 35%），大约四分之一至三分之一的参与者癫痫发作频率降低超过 50%。较高剂量与较高的治疗反应相关。 [12] [8] [7]

旨在评估瑞替加滨治疗带状疱疹后神经痛的安全性和有效性的II 期试验于 2009 年完成，但未能达到其主要终点。 Valeant 报告称初步结果“尚无定论”。 [18]

监管审批

于2009年12月30日，美国FDA接受了Valeant的瑞替加滨新药申请[19] FDA 的神经系统药物咨询委员会于 2010 年 8 月 11 日召开会议，建议批准 Potiga 用于预期适应症（成人部分性癫痫发作的附加治疗）。 [20] [21]

然而，尿潴留作为不良反应的可能性被认为是一个重大问题，专家组成员建议采用某种监测策略来识别有膀胱功能障碍风险的患者。 [20] Potiga 于 2010 年 6 月 10 日获得 FDA 批。 [10]

2011 年 12 月，美国缉毒局(DEA) 将该物质列入《管制物质法》 (CSA) 附表 V，该物质属于滥用可能性相对较低的类别。该规定于 2011 年 12 月 15 日生效。 [22]

参考文献

  1. ^ Ferron GM, Paul J, Fruncillo R, Richards L, Knebel N, Getsy J, Troy S. Multiple-dose, linear, dose-proportional pharmacokinetics of retigabine in healthy volunteers. Journal of Clinical Pharmacology. February 2002, 42 (2): 175–182. PMID 11831540. S2CID 5568963. doi:10.1177/00912700222011210. 
  2. ^ POTIGA (ezogabine) Tablets, CV. Full Prescribing Information (PDF). GlaxoSmithKline and Valeant Pharmaceuticals. [4 June 2014]. （原始内容存档 (PDF)于2016-03-21）. 
  3. ^ 3.0 3.1 Rundfeldt C. The new anticonvulsant retigabine (D-23129) acts as an opener of K+ channels in neuronal cells. European Journal of Pharmacology. October 1997, 336 (2–3): 243–249. PMID 9384239. doi:10.1016/S0014-2999(97)01249-1. 
  4. ^ 4.0 4.1 Main MJ, Cryan JE, Dupere JR, Cox B, Clare JJ, Burbidge SA. Modulation of KCNQ2/3 potassium channels by the novel anticonvulsant retigabine. Molecular Pharmacology. August 2000, 58 (2): 253–262. PMID 10908292. S2CID 11112809. doi:10.1124/mol.58.2.253. 
  5. ^ 5.0 5.1 Rogawski MA, Bazil CW. New molecular targets for antiepileptic drugs: alpha(2)delta, SV2A, and K(v)7/KCNQ/M potassium channels. Current Neurology and Neuroscience Reports. July 2008, 8 (4): 345–352. PMC 2587091  . PMID 18590620. doi:10.1007/s11910-008-0053-7. 
  6. ^ Epilepsy drug Trobalt (retigabine) to be discontinued. epilepsysociety.org.uk. 14 September 2016 [2023-11-07]. （原始内容存档于2023-10-10）. 
  7. ^ 7.0 7.1 7.2 Plosker GL, Scott LJ. Retigabine: in partial seizures. CNS Drugs. 2006, 20 (7): 601–8; discussion 609–10. PMID 16800718. doi:10.2165/00023210-200620070-00005. 
  8. ^ 8.0 8.1 Porter RJ, Partiot A, Sachdeo R, Nohria V, Alves WM. Randomized, multicenter, dose-ranging trial of retigabine for partial-onset seizures. Neurology. April 2007, 68 (15): 1197–1204. PMID 17420403. S2CID 24574886. doi:10.1212/01.wnl.0000259034.45049.00. 
  9. ^ Potiga (Ezogabine): Drug Safety Communication. Food and Drug Administration. [2023-11-07]. （原始内容存档于2017-04-06）. 
  10. ^ 10.0 10.1 Hitt E. FDA approves ezogabine for seizures in adults. Medscape. 2011-06-13 [2011-06-13]. （原始内容存档于2023-10-10）. 
  11. ^ 11.0 11.1 11.2 11.3 11.4 Trobalt – Summary of Product Characteristics (SPC). electronic Medicines Compendium. 2011-05-05 [2011-06-13]. （原始内容存档于2017-08-06）. 
  12. ^ 12.0 12.1 12.2 12.3 Ben-Menachem E. Retigabine: has the orphan found a home?. Epilepsy Currents. 2007, 7 (6): 153–154. PMC 2096728  . PMID 18049722. doi:10.1111/j.1535-7511.2007.00209.x. 
  13. ^ 13.0 13.1 13.2 Luszczki JJ. Third-generation antiepileptic drugs: mechanisms of action, pharmacokinetics and interactions. Pharmacological Reports. 2009, 61 (2): 197–216. PMID 19443931. S2CID 72918370. doi:10.1016/s1734-1140(09)70024-6. 
  14. ^ Corbin-Leftwich A, Mossadeq SM, Ha J, Ruchala I, Le AH, Villalba-Galea CA. Retigabine holds KV7 channels open and stabilizes the resting potential. The Journal of General Physiology. March 2016, 147 (3): 229–241. PMC 4772374  . PMID 26880756. doi:10.1085/jgp.201511517. 
  15. ^ Villalba-Galea CA. Modulation of KV7 Channel Deactivation by PI(4,5)P2. Frontiers in Pharmacology. 2020-06-19, 11: 895. PMC 7318307  . PMID 32636742. doi:10.3389/fphar.2020.00895  . 
  16. ^ Brown DA, Passmore GM. Neural KCNQ (Kv7) channels. British Journal of Pharmacology. April 2009, 156 (8): 1185–1195. PMC 2697739  . PMID 19298256. doi:10.1111/j.1476-5381.2009.00111.x. 
  17. ^ Rogawski MA. Diverse mechanisms of antiepileptic drugs in the development pipeline. Epilepsy Research. June 2006, 69 (3): 273–294. PMC 1562526  . PMID 16621450. doi:10.1016/j.eplepsyres.2006.02.004. 
  18. ^ Valeant Pharmaceuticals Announces Preliminary Results From Its Phase IIa Retigabine Study for the Treatment of Postherpetic Neuralgia (PHN) (新闻稿). PRNewswire. 2009-08-24 [2011-06-13]. （原始内容存档于2016-09-21）. 
  19. ^ Retigabine NDA accepted for filing (新闻稿). PRNewswire. 2009-12-30 [2010-07-19]. （原始内容存档于2023-10-10）. 
  20. ^ 20.0 20.1 Lowry F. Epilepsy drug exogabine gets green light from FDA Advisory Panel. Medscape. 2010-08-12 [2010-08-13]. （原始内容存档于2023-10-10）. 
  21. ^ [No authors listed]. August 11, 2010: Peripheral and Central Nervous System Drugs Advisory Committee Meeting Announcement. U.S. Food and Drug Administration. 2010-06-25 [2010-07-19]. （原始内容存档于2017-07-22）. 
  22. ^ U.S. Drug Enforcement Administration. Schedules of Controlled Substances: Placement of Ezogabine Into Schedule V (PDF). Federal Register. 15 December 2011, 76 (241) [2023-11-07]. （原始内容存档 (PDF)于2017-06-16）. 
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