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靶向給藥

靶向給藥（英文：Targeted drug delivery），或稱靶向藥物遞送或智能藥物遞送，[1]是一種以增加身體某部位藥物濃度的方式向患者進行藥物遞送的方法。當代靶向給藥的遞送方式主要建立在以納米醫學的基礎之上，採用納米粒子介導的藥物遞送系統，以克服傳統藥物遞送方式的諸多不足。納米顆粒憑藉自身的靶向能力，將載有藥物的製劑傳送至患者體內的特定病灶，以避免藥物與健康組織起作用從而減少不良反應。靶向給藥系統的目標是：延長藥物作用時間、將藥物控制在局部範圍、將藥物靶向遞送至病灶，並維持藥物與病灶組織的相互作用。傳統的藥物遞送系統是指：藥物通過生物膜的吸收，而「靶向釋放系統」（Targeted release system ）是以特殊劑型釋放藥物。靶向釋放系統優勢在於：減少患者服藥頻率、更具一致性的藥物作用、減輕藥物副作用和降低體循環中藥物濃度波動。現階段該系統的劣勢在於：成本較高、生產難度較大、劑量調整能力降低。

靶向藥物遞送系統已開發了一種優化的再生技術，該系統可定量得將藥物緩慢且長效地輸送至體內的目標病灶。這有助於維持體內所需的血藥濃度和組織藥物濃度，並防止藥物對健康組織造成損害。藥物輸送系統是一種多學科集成的技術，需要由化學家、生物學家、製藥工程學家等多學科合力進行優化的技術。[2]

背景

在傳統給藥系統，如口服給藥或靜脈注射給藥等系統中，藥物可通過血液循環過程分布至全身。而通常對於大多數非靶向藥物，只有少部分藥物分子會經血液循環輸送至目標病灶，如化學療法中約99%的藥物不會抵達目標腫瘤部位。[3]靶向給藥旨在將藥物富集在目標組織中，同時降低藥物在非目標組織中的相對濃度。如一些靶向給藥方式可通過避開身體的防禦機制，抑制在肝臟和脾臟中的藥物非特異性分布，[4]該系統可以使人體中的目標部位達到更高的藥物濃度從而提高療效，並同時降低非目標部位的藥物濃度，以降低副作用。在設計靶向釋放系統時，必須考慮以下因素：藥物屬性、藥物副作用、藥物遞送途徑、靶向部位和疾病本身。

新治療手段的發展，均需要創造一種體內釋放藥物並使得藥物起效的微環境，而通過靶向給藥方式可避免形成微環境過程中的藥物副作用。例如，靶向藥物系統可將藥物遞送至心臟組織，促進再生心臟組織領域的進展。[5]

靶向給藥可分為兩種：

  • 主動靶向給藥（Active targeting）：如某些抗體藥物

靶向方法

被動靶向

被動靶向給藥是通過將大分子或納米顆粒包裹藥物分子，並將藥物被動地通過體循環輸送至靶器官實現。被動靶向系統中，藥物的靶向效果與體循環時間直接相關。[6]例如，可通過某種納米粒子對藥物進行包衣（Coat）來實現納米粒包裹，如聚乙二醇（PEG）材料。通過將PEG材料引入納米粒子的表面的藥物包衣具親水性，即水分子可通過PEG上的氧原子形成氫鍵，而大量的氫鍵使納米顆粒周圍形成一層水化膜，使該藥物分子具有抗吞噬作用。另一個示例，是利用網狀內皮系統（RES）的天然疏水相互作用開發的納米粒，其顆粒獲得了疏水性，使載藥納米顆粒能夠在體循環中停留更長時間。[7]研究這種被動靶向機制中，發現體積在10到100納米之間的納米粒可在系統循環中停留更長時間。[8]

主動靶向

載藥納米粒的主動靶向性，可增強被動靶向效果，使納米粒對靶器官更具特異性。有幾種方法可實現主動靶向，其中之一是了解藥物目標組織上細胞上受體的性質，[9]後利用細胞上的特異性配體，使納米顆粒特異性地結合具有互補受體的細胞。當使用轉鐵蛋白作為細胞特異性配體時，發現這種形式成功實現了主動靶向。[9]轉鐵蛋白與納米顆粒具有結合力，因此納米粒可靶向結合至在膜上具有轉鐵蛋白受體的腫瘤細胞，並通過內吞機制將藥物輸送至腫瘤細胞。這種靶向方法是通過主動攝取（Updake）機制進行，以避免將藥物作用在不具結合力的細胞。另一個示例，是細胞特異性配體與整合素αvβ3結合的RGD基序。[10]這種整合素（Integrin）在腫瘤和活化的內皮細胞中的表達較高。[11]載有藥物的納米粒子與RGD結合，已被證明在體外實驗中可增加癌細胞對於藥物的攝取，並在體內藥效實驗中展示較好的治療效果。[10]

主動靶向也可通過利用磁性脂質體（Magnetoliposome）來實現，磁性脂質體通常用作核磁共振成像中的造影劑，[9]其通過磁性定位將磁性脂質體轉移至身體的靶器官。

此外，有些納米顆粒可依靠某些如如pH敏感材料，在體內目標組織觸發釋放藥物的能力。[9]身體大部分組織的pH值近似，呈現中性。而某些組織天然呈現較強的酸性，因此納米顆粒可利用這種特殊性，在其處於特殊pH值時釋放藥物。[9]另一種特定的觸發機制基於氧化還原電位。罹患腫瘤的症狀之一是組織缺氧，其會改變腫瘤附近的氧化還原電位。通過將納米粒載體設計為在特定的氧化還原電位會觸發載體釋放藥物，因此這類主動靶向載體可按不同類型的腫瘤設計靶向性或選擇性。[12]

同時對被動和主動靶向技術加以利用，載藥的納米顆粒比傳統藥物更具優勢。它能夠在體內循環較長時間，直至通過細胞特異性配體、磁性定位或pH響應材料成功被吸引至靶器官。基於這些優勢，載藥納米顆粒可僅作用於病灶，相較傳統藥物其副作用大幅度降低。[13]同時，納米毒理學這一新興領域主要研究納米粒子本身可能對環境或人類健康構成的威脅或副作用。[14]主動靶向也可通過基於多肽的藥物靶向遞送系統來實現。[15]

遞送載體

藥物遞送載體可基於類型分類：聚合物膠束（Polymeric micelle）、脂質體、基於脂蛋白的藥物載體、納米顆粒藥物載體、樹狀聚合物載體等。理想的藥物遞必須是無毒的、生物相容的、非免疫原性的、可生物降解的，[5]並且必須可避開體內的防禦識別機制。

多肽

細胞表面的多肽提供了一種將藥物遞送至靶細胞的途徑。[16]其通過肽與靶細胞表面的受體存在結合力，以實現藥物的靶向遞送。這種方式需繞過免疫防禦機制，否則其遞送速率會減慢。例如：細胞間粘附分子-1，其在靶細胞中表現出很強的結合力。基於強結合親和力的性質，多肽載體在治療自身免疫性疾病和癌症領域均展現其用途。[17]此外多肽介導的遞送系統生產成本較低且構造簡單，讓其在製藥領域越來越受到關注。

脂質體

 
脂質體是由磷脂組成的複合結構，可以包含少量的小分子。雖然脂質體的大小可以從幾微米至幾十微米不等，而單層脂質體（如圖所示）通常為較小的尺寸範圍，其表面可附著不同的靶向配體，允許脂質體在病理區域發生表面附著和聚集，以治療相關疾病。[18]

脂質體是目前用於靶向給藥的最常見載體。[19]脂質體無毒性、無溶血性，即使重複注射也無免疫原性；且脂質體具有生物相容性和可生物降解性，因此被設計為避開清除機制，如：網狀內皮系統 (RES)、腎臟清除、化學或酶失活等。[20][21]納米載體可使用脂類配體進行包衣，並將藥物分子有效載荷，將其儲存在疏水性外殼或親水性內殼中。脂質體材質選擇取決於所載荷的藥物或造影劑的性質。[5]

體內使用脂質體的困難之一，是其會迅速被RES系統吸收和清除，而且脂質體在體外的穩定性較差。為了解決以上問題，可將聚乙二醇（PEG）取代至脂質體表面。有關文獻報道，若將脂質體表面上PEG的摩爾百分比增加至4-10%，可顯著增加生物體內的循環時間由200分鐘增加至1000分鐘。另外脂質體藥物的給藥途徑只可通過靜脈注射或吸入給藥而不建議口服，因脂質體會在胃腸道消化系統中降解。[5]

將脂質體納米載體進行聚乙二醇化，還可延長整個脂質體的半衰期，同時保持脂質納米載體的被動靶向能力。[22]當脂質體被用作遞送系統時，通常被設計為特定誘導條件下的不穩定性，即：體內循環當脂質體接近靶組織或靶細胞時，會選擇性地釋放封裝的藥物分子。由於腫瘤組織會過度依賴糖酵解，引發腫瘤組織周圍酸度提高並觸發脂質體釋放藥物，因此這類納米載體系統可用於抗癌治療。[22][23][24]

通過利用腫瘤的內部或外部環境如：活性氧、穀胱甘肽、酶、缺氧和5'-三磷酸腺苷（ATP），已經開發了眾多基於內源性因素觸發脂質體釋放藥物的途徑，而這些因素通常都存在於腫瘤內部或腫瘤周圍環境中。[25]除此之外，還可使用外部觸發裝置如：光、低頻超音波（LFUS）、電場和磁場。[26]其中LFUS已被證明在小鼠體內，可控制各種藥物（如順鉑和鈣黃綠素）的靶向性。[27][28]

膠束和樹枝狀聚合物

可使用聚合物膠束作為藥物遞送載體，它們由某些親水和疏水單體組成的兩親共聚物製備而成。[2]這種藥物載體可用於攜帶溶解性差的藥物分子，以提高載藥濃度。但該方法在分子尺寸的局限性，以及功能適應性方面較差。已經開發出利用反應性聚合物和疏水性添加劑，以製備具有一系列分子體積更大的膠束技術。[29]

樹枝狀聚合物也是基於聚合物的藥物載體遞送工具。這種遞送系統有一個核心，它以規則的間隔分支，形成一個小的、球形且非常緻密的納米載體。[30]

生物可生物降解顆粒

生物可降解顆粒（Biodegradable particles）能夠將藥物遞送至病灶，並作為控釋（Controlled-release）製劑的載體。[31]已發現攜帶P-選擇素、內皮選擇素（E-選擇素）和ICAM-1配體的生物可降解顆粒，會粘附在發生炎症的內皮細胞上。[32]此外，還可使用生物可降解顆粒用於心臟組織的靶向給藥。

基於微藻的遞送

微藻混合微型機器人具有生物相容性，可用於肺部和胃腸道中主動靶向遞送藥物，其已在小鼠測試中證明有效。例如一下兩項研究：螢光染料或細胞膜包衣的納米顆粒可功能化藻類馬達（Algae motor），其被嵌入一種對pH敏感的膠囊內，以及載有抗生素的嗜中性粒細胞膜，通過包衣製備的聚合物納米顆粒可附著到天然微藻上」。[33][34][35]

人工DNA納米結構

DNA納米技術可使用DNA等核酸構建人工設計的納米結構，結合DNA計算系統的模擬，可以預測人工核酸納米裝置基於感知靶點環境，如何將藥物輸送至靶向組織。DNA本身其實是一種遺傳資訊載體並具有一定的生物學作用，而這類方法將DNA僅用作結構材料和藥物載體。核酸邏輯電路（Nucleic acid logic circuits）只會對特定mRNA導致的刺激進行反應，從而靶向釋放其體系核心中的藥物。[36]此外，還可使用DNA摺紙術（DNA origami）合成了攜帶可控蓋子的DNA「盒子」，這種結構可以先處於關閉狀態下封裝藥物，而僅在所需的刺激時做出反應，打開盒子釋放藥物並完成靶向給藥。[37]

應用

靶向藥物遞送可用於治療多種疾病，如心血管疾病和糖尿病。然而，靶向給藥最重要的應用是治療癌性腫瘤。此時靶向技術利用了增強的滲透性和保留 (EPR) 效應，以完成被動的靶向給藥。腫瘤組織存在一種特殊性：其生長會快速形成血管和引起不良的淋巴回流，由於血管形成得非常快，同時會產生100至600納米大小的窗孔（Fenestrae）結構，從而增強納米顆粒的進入。此外，淋巴引流不暢會導致大量流入的納米顆粒進入癌症組織後只有少部分離開，因此腫瘤組織中富集了更多的納米顆粒以進行成功治療。[8]

美國心臟協會將心血管疾病列為美國第一大死因。平均每年美國發生150萬起心肌梗塞（MI），也稱為急性心臟病發作，其中有500,000會導致死亡。每年與心臟病相關的治療費用超過600億美元。因此，需要開發出最佳的心血管疾病恢復系統。解決心血管疾病問題的關鍵，在於使用的藥物可以有效且直接靶向至病灶。這項技術可以幫助更多的再生技術開發，以治療各種疾病。近年來，再生醫學研發旨在「根治」心臟病，以轉變旨在「控制」心臟病的傳統模式。[5]

幹細胞療法可用於幫助再生心肌組織，並通過在MI之前創建或支持體內微環境，以恢復心臟的收縮功能。靶向遞送技術在腫瘤領域的發展，為靶向遞送至心臟組織這個新興領域提供了理論基礎。[5]最近研究表明：腫瘤中存在不同的內皮表面，這推動了內皮細胞粘附（Cell adhesion）分子介導的腫瘤靶向藥物遞送的開發。

脂質體可用作治療結核病的藥物載體。結核病的傳統治療方法是皮膚用藥，由於皮膚給藥無法在感染部位達到足夠的藥物濃度，其治療效果通常不佳。脂質體遞送系統可利用微噬菌體將藥物更好的滲透入皮膚組織，並更好地提高感染部位的藥物濃度。[38]

使用3D列印技術，可有效的研究藥物如何遞送至癌性腫瘤。通過列印與腫瘤形狀一致的3D塑料類似物，並用治療中使用的藥物填充此塑料類似物，可通過到觀察藥物液體在塑料中的流動，評價和調整藥物的劑量和靶向位點。[39]

參見

  • 靶向治療
  • 納米醫學
  • 納米生物技術
  • 抗體-藥物偶聯物
  • 逆代謝藥物設計
  • 磁性藥物輸送
  • PH 反應性腫瘤靶向藥物遞送

參考文獻

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外部連結

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