順鉑
順鉑（英語：cisplatin）即順-二氯二氨合鉑(II)（cis-diamminedichloroplatinum(II)，CDDP），是一種含鉑的抗癌藥物，棕黃色粉末，屬於細胞週期非特異性藥物，對肉瘤、惡性上皮腫瘤、淋巴瘤及生殖細胞腫瘤都有治療功效。它是第一個合成鉑類抗癌藥物，結構簡單，機理明確，並引發了對鉑類藥物研究的熱潮，包括卡鉑、奧沙利鉑、奈達鉑及賽特鉑等。
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| 臨床資料 | |
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| 給藥途徑 | 靜脈注射 |
| ATC碼 | |
| 法律規範狀態 | |
| 法律規範 |
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| 藥物動力學數據 | |
| 生物利用度 | 完全利用 |
| 血漿蛋白結合率 | > 90% |
| 藥物代謝 | 56 |
| 生物半衰期 | 30-100小時 |
| 排泄途徑 | 腎臟 |
| 識別資訊 | |
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| CAS編號 | 15663-27-1 |
| PubChem CID | |
| DrugBank | |
| CompTox Dashboard (EPA) | |
| ECHA InfoCard | 100.036.106 |
| 化學資訊 | |
| 化學式 | Cl2H6N2Pt |
| 莫耳質量 | 300.05 g·mol−1 |
歷史
順鉑首先在1845年由M.Peyrone合成，故也稱Peyrone鹽[1]。阿爾弗雷德·維爾納在1893年研究了順鉑的結構[2]，但並沒有發現它的用途。20世紀60年代，Rosenberg等人研究電場對細菌生長的影響時偶然發現用鉑電極電解時，產生的溶液對大腸桿菌的二分裂具有抑制作用。實驗證明是生成鉑化合物的緣故。進一步研究表明，在鉑的一系列錯合物中，順鉑的抑制作用最強，從而首次報道了順鉑所具有的廣譜的抗癌活性[3]。美國食品藥品監督管理局於1978年批准了順鉑的臨床應用[4]，此時，很多對它的作用機理的光譜學和物理化學研究也在如火如荼地進行。順鉑的研發，帶動了金屬錯合物在醫學領域的發展，對於癌症治療具有革命性的意義。
作用機理
順鉑進入體內後，一個氯緩慢被水分子取代，形成[PtCl(H2O)(NH3)2]+，其中的水分子很容易脫離，從而鉑與DNA鹼基一個位點發生配位。然後另一個氯脫離，鉑與DNA單鏈內兩點或雙鏈發生交叉聯結[2][5]，如下圖下方路徑，抑制癌細胞的DNA複製過程，使之發生細胞凋亡；但亦可能在細胞外或是細胞核中，與血清白蛋白（細胞外）或穀胱甘肽（細胞核中）結合，使藥物去活性[6]，如下圖上方路徑：
順鉑使用時間長時，大部分病人都會對順鉑產生抗性，從而疾病復發。對此有很多解釋，包括細胞對順鉑的解毒增強，對細胞凋亡的抑制，以及DNA修復能力增強，等等[7]。臨床上一般多用紫杉醇聯合順鉑方案治療對順鉑產生抗性的病人，其機理目前尚不明確[8]。
結構與異構物
順鉑的分子式是PtCl2(NH3)2，其中配位基的構型為正方形結構，兩個氯和氨配位基都處於鄰位，稱為「順式」，因此有極性。
反-二氯二氨合鉑(II)是順鉑的順反異構物，但兩個氯和氨配位基都處於對位，稱為「反式」，因此與順鉑性質不同，有毒且無抗癌活性。它是淡黃色固體，沒有極性，在水中的溶解度小於順鉑。受空間位置影響，雙齒的草酸根離子無法與鉑反式配位，故它無法與草酸反應。順鉑加熱到170°C時可以轉化為反式的異構物。為了去除順鉑中的反式異構物，Woollins等人的方法是用硫脲處理樣品，反應產物可用高效液相層析儀法分離和檢測，該法用於分離和檢測兩種異構物的含量[9]。
合成
順鉑的合成以氯亞鉑酸鉀為原料，用氨取代配位基中的氯。第一個氨可以取代任何一個氯，結果是等同的。第二個氨可以取代第一個氨的鄰位或反位，受所謂反位效應的影響，由於氯在反位引起取代反應的能力強於氨，故第二個氨取代一個氯的反位（即兩個氨配位基處於鄰位），形成順鉑。由於碘的反位效應比氯更強，而且反應產物產率和純度都比較高，故一般先用過量的碘化鉀處理氯亞鉑酸鉀，反應完後再用硝酸銀和氯化鉀將碘除去[10][11]。
醫學應用
用於化療，治療各種類型的癌症。包括肉瘤，某些癌（如小細胞肺癌，頭頸癌和卵巢癌），淋巴癌，膀胱癌，子宮頸癌[12]和生殖細胞瘤。
順鉑對睪丸癌有特效; 治癒率從原來的10％提高到85％[13]
此外，順鉑還用於俄歇治療。
副作用
順鉑的副作用很多，包括：
抗藥性
參考資料
- ^ Peyrone M. (1845). Ann Chemie Pharm 51: 129.
- ^ 2.0 2.1 Stephen Trzaska. Cisplatin. 化學化工新聞. 2005-06-20, 83 (25) [2008-10-19]. （原始內容存檔於2017-04-20）.
- ^ Rosenberg, B.; Van Camp, L.; Krigas, T. Inhibition of cell division in Escherichia coli by electrolysis products from a platinum electrode. Nature. 1965, 205 (4972): 698–699. doi:10.1038/205698a0.
- ^ 存档副本. [2008-10-19]. （原始內容存檔於2008-02-08）.
- ^ 5.0 5.1 5.2 5.3 Thomas L. Lemke, David A. Williams. Cancer and Chemotherapy. Foye's Principles of Medicinal Chemistry. USA: LWW. 2012: 1199–1226. ISBN 978-1609133450 （英語）.
- ^ 6.0 6.1 Carmen Avendano, J. Carlos Menendez. DNA alkylating agent. Medicinal Chemistry of Anticancer Drug. USA: Elsevier Science. 2015: 197–237. ISBN 978-0444626493 （英語）.
- ^ Stordal, B. and Davey, M. (2007). Understanding cisplatin resistance using cellular models. IUBMB Life. 59(11) 696-699. [1] （頁面存檔備份，存於網際網路檔案館）
- ^ Stordal B, Pavlakis N, Davey R. A systematic review of platinum and taxane resistance from bench to clinic: an inverse relationship. Cancer Treat. Rev. December 2007, 33 (8): 688–703. PMID 17881133. doi:10.1016/j.ctrv.2007.07.013.
- ^ J. D. Woollins, A. Woollins and B. Rosenberg. The detection of trace amounts of trans-Pt(NH3)2Cl2 in the presence of cis-Pt(NH3)2Cl2. A high performance liquid chromatographic application of kurnakow's test. 多面體 (期刊). 1983, 2 (3): 175–178. doi:10.1016/S0277-5387(00)83954-6.
- ^ Dhara, S. C. (1970). Indian Journal of Chemistry 8: 193–134.
- ^ Rebecca A. Alderden, Matthew D. Hall, and Trevor W. Hambley. The Discovery and Development of Cisplatin (abstract). J. Chem. Ed. 2006, 83: 728–724 [2008-10-19]. （原始內容存檔於2009-06-30）.
- ^ 存档副本. [2017-05-09]. （原始內容存檔於2014-10-08）.
- ^ 存档副本. [2017-05-09]. （原始內容存檔於2009-04-22）.