ISRIB

化合物

ISRIB,全称整合性压力反应英语Integrated stress response抑制剂(integrated stress response inhibitor)是一种可逆转eIF2α英语EIF2S1磷酸化所产生效应的实验药物,IC50值为5 nM。由卡梅拉·西德劳斯基(Carmela Sidrauski)于舊金山加利福尼亞大學瓦尔特(Peter Walter)实验室中,通过对一个大型小分子化合物库进行半自动筛选后所发现。西德劳斯基于发现后便决定投身于对其的研究。[1][2]研究表明,ISRIB能抑制eIF2α磷酸化诱发的应激颗粒英语Stress granule的形成。[3]由于已知eIF2α磷酸化与记忆的形成有关,ISRIB便被进行了测试,以了解其于活体内是否具有活性,结果是发现了其很容易便穿过了血脑屏障,且其半衰期为8小时。

ISRIB
臨床資料
ATC碼
  • 未分配
识别信息
  • trans-N,N-(Cyclohexane-1,4-diyl)bis(2-(4-chlorophenoxy)acetamide)
CAS号1597403-47-8  checkY
PubChem CID
ChemSpider
CompTox Dashboard英语CompTox Chemicals Dashboard (EPA)
化学信息
化学式C22H24Cl2N2O4
摩尔质量451.34 g·mol−1
3D模型(JSmol英语JSmol
  • O=C(COC1=CC=C(Cl)C=C1)N[C@@H]2CC[C@@H](NC(COC3=CC=C(Cl)C=C3)=O)CC2
  • InChI=1S/C22H24Cl2N2O4/c23-15-1-9-19(10-2-15)29-13-21(27)25-17-5-7-18(8-6-17)26-22(28)14-30-20-11-3-16(24)4-12-20/h1-4,9-12,17-18H,5-8,13-14H2,(H,25,27)(H,26,28)/t17-,18-
  • Key:HJGMCDHQPXTGAV-IYARVYRRSA-N

随后,在2013年所进行的测试发现,ISRIB对小鼠有显著的促智作用,具体表现为在标准水迷宫与条件环境测试中,小鼠的空间学习能力和与恐惧相关的学习能力得到增强。

2017年的测试表明,ISRIB改善了脑损伤小鼠在记忆测试中学习和形成记忆的能力,从而逆转了脑外伤所造成的损伤。[4][5]ISRIB治疗还能纠正空间记忆缺陷,改善老年小鼠的工作记忆。[6]

Sidrauski对其的深入研究发现,这种分子可以在小鼠脑外伤数月后就能恢复记忆形成之能力,且还显示出治疗神经退行性疾病的潜力,如阿尔茨海默氏症帕金森氏症肌萎縮性脊髓側索硬化症。在小鼠身上,还能减少与年龄有关的认知能力下降,并能改善健康小鼠的记忆力。[2]

参考文献

  1. ^ Sidrauski C, Acosta-Alvear D, Khoutorsky A, Vedantham P, Hearn BR, Li H, et al. Pharmacological brake-release of mRNA translation enhances cognitive memory. eLife. May 2013, 2: e00498. PMC 3667625 . PMID 23741617. doi:10.7554/eLife.00498. 
  2. ^ 2.0 2.1 Piore, Adam, The miracle molecule that could treat brain injuries and boost your fading memory页面存档备份,存于互联网档案馆, MIT Technology Review, August 25, 2021 (Carmela Sidrauski interview)
  3. ^ Sidrauski C, McGeachy AM, Ingolia NT, Walter P. The small molecule ISRIB reverses the effects of eIF2α phosphorylation on translation and stress granule assembly. eLife. February 2015, 4. PMC 4341466 . PMID 25719440. doi:10.7554/eLife.05033. 
  4. ^ Cross R. Science. United Press International. July 11, 2017 [July 12, 2017]. (原始内容存档于2023-04-19). 
  5. ^ Gallegos J. New drug restores memories in brain-damaged mice. Washington Post. 2017-07-10 [2018-06-27]. ISSN 0190-8286. (原始内容存档于2023-03-26) (美国英语). 
  6. ^ Krukowski K, Nolan A, Elma S, Frias E, Boone M, Ureta G, et al. Small molecule cognitive enhancer reverses age-related memory decline in mice. eLife. December 2020, 9: e62048. PMC 7721440 . PMID 33258451. doi:10.7554/eLife.62048 .