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安舒韦单抗

安舒韦单抗（INN：ansuvimab）以Ebanga品牌于市面上销售，是一种单株抗体药物，用于治疗萨伊伊波拉病毒（伊波拉病毒属）感染。[1][2]

安舒韦单抗
单克隆抗体
种类完整抗体
目标萨伊伊波拉病毒
临床资料
商品名（英语：Drug nomenclature）Ebanga
其他名称Ansuvimab-zykl, mAb114
核准状况
给药途径静脉注射
药物类别（英语：Drug class）单株抗体
ATC码
法律规范状态
法律规范
识别信息
CAS号2375952-29-5
DrugBank
UNII
KEGG
化学信息
化学式C6368H9924N1724O1994S44
摩尔质量143,950.15 g·mol−1

使用药物最常见的症状有发烧、心跳过速、腹泻、呕吐、低血压、呼吸急促和发冷。然而这些也是罹患伊波拉病毒属感染（伊波拉出血热）的常见症状。[1]

安舒韦单抗于2020年12月经美国食品药物管理局（FDA）核准用于医疗用途。[1][2][3]目前已被收录于世界卫生组织基本药物标准清单之中。[4]

化学

该药物由单一单株抗体(mAb) 组成，最初是从1995年刚果民主共和国基奎特伊波拉出血热爆发的一位幸存者捐出的血液，经特殊处理而得永生化的B细胞分离而来。[5]安舒韦单抗的重链和轻链序列在美国国家卫生院和国防高等研究计划署（DARPA）的支持下被克隆到CHO细胞中以利量产，初始生产由阿斯特捷利康制药所属的Medimmune公司委托美国Cook Pharmica d.b.a. Catalent药业执行。[6][7]

作用机转

中和

安舒韦单抗是一种单株抗体疗法，透过静脉注射给药。 此药物是一种中和抗体，[5]表示药物会与有感染人体细胞能力的伊波拉病毒属表面蛋白质结合。具体而言，安舒韦单抗透过与伊波拉病毒属细胞包膜糖蛋白的一个区域结合而将感染中和（抵销），如果没安舒韦单抗，人体细胞的受体蛋白NPC1（英语：NPC1）会与病毒发生作用。 [8][9][10]由于安舒韦单抗出面"竞争"，可防止伊波拉病毒属与NPC1结合，而"中和"病毒感染目标细胞的能力。[8]

效用功能

抗体具有抗原结合片段（英语：antigen-binding fragment） (Fab) 区和Fc受体 (Fc) 区。当抗体的Fab区与病毒抗原结合而阻止感染时，感染即被中和。抗体也能直接"杀死"病毒颗粒和/或使用抗体介导的"效用功能（effector functions）"（例如抗体调理作用（英语：Antibody opsonization）、补体依赖性细胞毒性（英语：Complement-dependent cytotoxicity）、ADCC作用和抗体依赖性吞噬作用）杀死受感染的细胞。这些效用功能包含在抗体的Fc受体中，但也依赖Fab区与抗原结合。效用功能也需要使用血清中的补体系统蛋白或细胞膜上的Fc受体。安舒韦单抗被发现能够透过ADCC作用杀死受感染细胞。[5]

历史

安舒韦单抗受评估用于治疗伊波拉病毒属感染已有一段时间。[11]药物的发现工作由美国国家卫生院疫苗研究中心（英语：Vaccine Research Center）的南西·苏丽文（英语：Nancy Sullivan (biologist)）和刚果民主共和国国家生物医学研究所（英语：Institut National de la Recherche Biomédicale） (INRB) 的J. J. Muyembe-Tamfum（英语：Jean-Jacques Muyembe-Tamfum）两位领导的团队进行，参与研究的还有位于瑞士贝林佐纳的生物医学研究所（Institute for Research in Biomedicine，IRB）和美国陆军传染病医学研究所。[5][12]约经历十年，安舒韦单抗最终从1995年刚果民主共和国基奎特爆发伊波拉出血热的一位幸存者的血液中被分离出来。[5]

马丁·高迪斯基博士（Dr. Martin Gaudinski）于2018年在茱莉·莱吉伍德（英语：Julie Ledgerwood）博士领导的疫苗研究中心临床试验计画中进行安舒韦单抗的1期临床试验。[7][6][13]此药物也在2018年—2020年刚果基伍伊波拉出血热疫情期间使用，进行评估。[14]

安舒韦单抗于此次疫情中，成功将死亡率从约70%降低至约34%。 于2019年8月，刚果公共卫生当局、世界卫生组织（WHO）和美国国家卫生院同时推广使用安舒韦单抗与由再生元制药公司研发的类似单株抗体疗法 - 称为阿替韦单抗/马菲替马单抗/奥德西维马单抗的复方药物 ，取代其他导致更高死亡率的治疗法。这一决定是在疫情爆发期间将临床试验停止后做出。[15][16]

FDA批准使用安舒韦单抗的原因主要基于342名感染伊波拉病毒属患者的临床试验证据（试验代号 - 1/NCT NCT03719586）。此次试验招募有受感染的新生儿、儿童和成人（包括孕妇）。[3]所有参与者都接受标准支持性护理。[3]除标准护理外，参与者还被随机分配接受一次性剂量的安舒韦单抗或其他三种类型试验药物中的一种（包括一种作为对照组）。[3]参与者和医疗卫生提供者知道正在接受哪种治疗。[3]此次试验选择在2018年8月疫情爆发的刚果民主共和国中的四个地点进行。[3]

发明

于2016年发表的一篇论文描述安舒韦单抗的开发经过。药物由美国国家卫生院疫苗研究中心的南西·苏丽文和刚果民主共和国国家生物医学研究所 (INRB) 的J. J. Muyembe-Tamfum领导的团队发现，[5][12]参与研究工作的还有位于瑞士贝林佐纳的生物医学研究所(IRB)和美国陆军传染病医学研究所。[5][12]

于1995年，刚果民主共和国基奎特爆发伊波拉病毒属疫病，其中一名幸存者捐血给研究计画（研究计画在幸存者痊愈大约十年后才启动）。[5]从幸存者血液中分离出的记忆B细胞被永生化、培养并筛选其产生与伊波拉病毒糖蛋白反应的单株抗体的能力。从这些培养物之一中找出安舒韦单抗，之后对细胞中的抗体重链和轻链基因序列进行定序。[5]接著将这些序列克隆到重组DNA质体中，并在HEK 293细胞的衍生细胞中产出用于初步研究的纯化抗体蛋白。[5]

安舒韦单抗和mAb100组合

在2016年发布的一篇论文中，描述将恒河猴感染伊波拉病毒属，使用安舒韦单抗和从同一受试者体内分离出的另一种单株抗体mAb100联合治疗。从恒河猴感染后一天开始，每天给予三剂组合剂。接受治疗剂的动物全部存活，而对照组的全部死亡。[5]

安舒韦单抗单一疗法

在上述2016年论文中描述的第二个实验中，感染伊波拉病毒属的恒河猴仅接受安舒韦单抗治疗。从动物感染后第1天或是第5天开始，每天给予三剂安舒韦单抗。结果是对照动物死亡，接受治疗动物全部存活。[5]于2018年进行的安舒韦单抗I期临床试验结果出版物中提到的未发表数据报导，单次输注安舒韦单抗即可为恒河猴提供全面保护，剂量与用于人体研究的相同。[7][6]

开发

安舒韦单抗是由疫苗研究中心在美国卫生院和DARPA的支持下所开发。 安舒韦单抗的重链和轻链序列被复制到CHO细胞中，以便大规模生产。[6][7]

人体安全测验

马丁·高迪斯基博士于2018年初[11]进行安舒韦单抗安全性、耐受性和药物动力学的1期临床试验。[7][6][13]研究工作在美国国家卫生院临床中心（英语：National Institutes of Health Clinical Center）进行，测试单剂量安舒韦单抗，输注时间超过30分钟。研究显示此药物具安全性，副作用小，生物半衰期历时24天。[7][6]

美国生物技术公司Ridgeback Biotherapeutics（英语：Ridgeback Biotherapeutics）于2018年从美国国家过敏和传染病研究所取得药物制造授权。[17]此药物于2019年5月及2020年3月被授予孤儿药（罕见药）的资格。[18][19][20]

于刚果民主共和国试用

刚果民主共和国公共卫生部于2018年刚果赤道省伊波拉出血热爆发期间请求使用安舒韦单抗。 根据WHO监测紧急使用未注册及仍在研究中的干预措施（英语：Monitored Emergency Use of Unregistered and Investigational Interventions）（MEURI）伦理规范和刚果民主共和国伦理委员会的批准，安舒韦单抗得以作为扩展性使用（英语：Expanded access）（或称人道使用）。 安舒韦单抗与其他治疗药物一起被送往疫情爆发地点。[21][22][13]然而疫情在能进行任何治疗之前即已结束。[13]

赤道省疫情结束约一个月后，刚果民主共和国基伍（英语：Kivu）地区又爆发一次显著的疫情（2018年－2020年基伍伊波拉出血热疫情）。 此药物再次获得WHO MEURI伦理规范和刚果民主共和国伦理委员会的批准，提供给许多患者试用。[13]于2018年11月，名为Pamoja Tulinde Maisha（PALM）计画（史瓦希利语 [携手拯救生命]之义）在多个治疗单位进行开放标签随机临床对照试验，测试安舒韦单抗、阿替韦单抗/马菲替马单抗/奥德西维马单抗(REGN-EB3) 、瑞德西韦和ZMapp的疗效。虽然在武装冲突地区进行临床试验存在困难，但相关单位仍招募到681名患者，距离目标人数725名仅差44人。 数据安全和监控委员会（Data Safety and Monitoring Board, DSMB) 对前499名患者的期中分析，发现安舒韦单抗和REGN-EB3的疗效优于瑞德西韦和ZMapp的。

使用ZMapp和瑞德西韦组的整体死亡率分别为49%和53%，而使用安舒韦单抗和REGN-EB3组的整体死亡率分别为34%和29%。在疾病症状出现早期送来的患者中，使用安舒韦单抗的存活率为89%，REGN-EB3的为94%。虽然这项研究未具备足够的统计效力以确定REGN-EB3和安舒韦单抗之间是否存在显著差异，但这两种药物与ZMapp和瑞德西韦相比，存活率有显著提升。DSMB因此停止研究，PALM研究人员将瑞德西韦和ZMapp撤下。所有选择参加试验的患者改为仅接受安舒韦单抗或是REGN-EB3治疗。[23][24][15][14]

FDA于2020年10月批准阿替韦单抗/马菲替马单抗/奥德西维马单抗（商品名Inmazeb，原称REGN-EB3），适应症为治疗萨伊伊波拉病毒引发的感染。[25]

参考文献

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外部链接

  • Clinical trial number NCT03719586 for "Investigational Therapeutics for the Treatment of People With Ebola Virus Disease" at ClinicalTrials.gov
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