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神經酰胺

神經酰胺（英文：Ceramide）是一個蠟質脂質分子家族。神經酰胺分子是由一個鞘氨醇分子和一個脂肪酸分子構成的。神經酰胺在真核細胞的細胞膜中有較高的濃度，因為其是磷脂雙分子層的主要成分——鞘磷脂的組成成分。以前的假設是，神經酰胺和其他鞘脂細胞膜內的鞘脂都是純粹的支持性的結構分子。相對而言，現在認為神經酰胺可以參加各種各樣的細胞信號通路。相關的例子包括調節細胞的分化 、增殖和細胞程序性死亡（PCD）。

神經酰胺的英文「ceramide」來自拉丁語中的 cera （蠟）和 amide （酰胺）。神經酰胺是覆蓋在新生人類嬰兒皮膚上的蠟狀或乳酪狀的白色物質——胎脂的組成成分之一。

一般結構的 鞘脂
一般結構的 鞘脂
神經酰胺。R代表脂肪酸的烷基。

神經酰胺的合成通路

神經酰胺的合成有三個主要的通路。鞘磷脂酶途徑使用酶分解細胞膜中的鞘磷脂並釋放的神經酰胺。從頭合成途徑從簡單的分子合成神經酰胺。神經酰胺的合成也可能通過分解複雜的鞘質，最後降解為鞘氨醇，然後重複利用，通過再酰化形成神經酰胺。最後這種途徑被稱為補救途徑。

鞘磷脂水解途徑

鞘磷脂的水解由鞘磷脂酶催化。鑑於鞘磷脂是細胞膜中最常見的四種磷脂之一，這種產生神經酰胺的途徑提示，細胞膜是導致細胞程序性死亡的胞外信號的靶標。已有研究表明，當電離輻射引起某些細胞凋亡時，輻射會激活細胞膜上的神經鞘磷脂酶，最終導致神經酰胺的產生。[1]

從頭合成途徑

神經酰胺的從頭合成開始於棕櫚酸和絲氨酸的縮合，形成3-酮基-二氫鞘氨醇。該反應由絲氨酸棕櫚酰轉移酶催化，是該途徑的限速步驟。3- 酮基-二氫鞘氨醇繼續被還原為二氫鞘氨醇，接着由（二氫）鞘氨醇合成酶經酰化反應生成二氫神經酰胺。生成神經酰胺的最後一步由二氫神經酰胺脫氫酶催化。 神經酰胺的從頭合成發生在內質網中，隨後通過囊泡或神經酰胺轉運蛋白 CERT 被運送到高基氏體。神經酰胺一旦進入高基氏體，就能進一步轉化為其他鞘脂，如鞘磷脂和複合鞘糖脂。[2]

補救途徑

鞘氨醇和糖鞘脂和組成型降解發生在酸性亞細胞間室、晚期內體和溶酶體中發生，最終目的是產生鞘氨醇。對鞘糖脂而言，外水解酶在酸性最佳pH條件下促使寡糖鏈末端逐步釋放單糖單元，只留下分子中的鞘氨醇部分，這在之後會有助於生成神經酰胺。 神經酰胺可被酸性神經酰胺酶進一步水解生成鞘氨醇和游離脂肪酸，與神經酰胺不同的是，後兩者都能離開溶酶體。溶酶體釋放的長鏈鞘氨醇基可能重新進入神經酰胺或1-磷酸-鞘氨醇的合成途徑。補救途徑將長鏈鞘氨醇進行再利用，在神經酰胺合酶的催化下重新形成神經酰胺。因此，神經酰胺合成酶家族成員可能會捕獲溶酶體釋放的，位於內質網表面或位於內質網相關膜的游離鞘氨醇。值得注意的是，據估計，補救途徑貢獻了50% 至90% 的神經鞘脂生物合成。[3]

生理作用

作為有生物活性的脂質、神經酰胺牽涉到各種各樣的生理功能，包括凋亡、細胞生長停滯、分化、細胞衰老、細胞遷移和粘着。神經酰胺的作用及其下游的代謝物也已在一些病理狀態中被提及，包括癌症 ，神經退行性疾病  、糖尿病、微生物病變、肥胖症和炎症 。[4][5]

當由於toll樣受體（TLR4）的飽和脂肪活化而合成時，神經酰胺能誘導骨骼肌的胰島素抵抗 。[6] 不飽和脂肪 則不具有這種效果。神經酰胺在許多組織中都能通過抑制Akt / PKB信號通路來誘導胰島素抵抗。[7] 神經酰胺聚集LDL膽固醇導致動脈壁中的LDL滯留，從而導致動脈粥樣硬化，動脈硬化後進而導致中風及心血管相關疾病。[8] 神經酰胺通過激活蛋白磷酸酶2（PP2A）引起內皮功能障礙。[9] 在線粒體中，神經酰胺能抑制電子傳遞鏈以及誘發活性氧物質的產生。[10]

細胞凋亡

神經酰胺研究最多的作用之一，是其作為一種凋亡分子的功能。細胞凋亡，或Ⅰ型 細胞程序性死亡，對於維持正常細胞穩態至關重要，是應對許多形式細胞應激的重要生理反應。在用許多凋亡劑處理後的細胞中都已發現了神經酰胺的積累，包括電離輻射，[11] 紫外線 ，[12] 腫瘤壞死因子-α,[13] 和化療試劑的。這提示了神經酰胺在所有這些藥劑的生物反應中的作用。由於其在癌細胞中的凋亡誘導作用，神經酰胺被稱為「腫瘤抑制脂質」。一些研究試圖進一步確定神經酰胺在細胞死亡事件中的具體作用，一些證據表明，神經酰胺在線粒體上游起作用，誘導細胞凋亡。 然而，由於關於神經酰胺在細胞凋亡中的作用的研究的矛盾和可變性，該脂質調節細胞凋亡的機制仍然是難以捉摸的。[14]

皮膚

神經酰胺是人體皮膚表皮層中細胞外間質中的酯質的主要成分。[15][16] 神經酰胺與膽固醇和飽和脂肪酸一起，產生一個不透水的保護性結構，以防止過多的水分蒸發，同時也阻止微生物的進入。在增生紊亂型銀屑病中，透水性屏障是受損的。

細胞外間質中的酯質是由50% 的神經酰胺、25% 的膽固醇和15% 的游離脂肪酸組成。[17] 角質層細胞外脂質片層的關鍵成分是超長鏈(C28-C36)神經酰胺。[18] 隨着年齡的增長，神經酰胺和膽固醇在人體角質層中的含量會下降。[19] 臨床試驗顯示，使用富含神經酰胺的小麥提取物而不是安慰劑能增加皮膚的水合。[20]

激素

神經酰胺合成通過增加 SOCS3的表達，同時導致瘦素抵抗和胰島素抵抗的。[21] 神經酰胺水平升高導致胰島素信號轉導途徑的抑制和c-Jun氨基末端激酶(JNK)的絲氨酸磷酸化，從而導致胰島素抵抗。[22]

已知能誘導神經酰胺生成的物質

神經酰胺信號產生的機制

目前，神經酰胺作為一種信號分子的作用方式還不清楚。

一個假設是，在質膜中產生的神經酰胺增強了膜的剛性，並穩定了較小的脂質平台，即脂筏，使它們成為信號分子的平台。 此外，由於膜的一個小葉上的筏可以引起雙層的另一個小葉的局部變化，其可以潛在地充當胞外信號到在胞內信號之間的連接。

神經酰胺也已被證實能夠形成穿過線粒體外膜的有組織的大通道。這導致蛋白質從膜間隙流出。[26][27][28]

用途

神經酰胺可以作為一些局部皮膚藥物的成分，用於補充治療皮膚疾病，如濕疹。[29] 它們也被用於化妝品，如一些肥皂，洗髮水，護膚霜和防曬霜。[30] 此外，正在探索神經酰胺作為潛在的癌症治療手段的可能。[31]

細菌中的神經酰胺

神經酰胺在細菌中很少被發現。[32] 然而，鞘氨醇單胞菌屬含有神經酰胺。

參考文獻

  1. ^ 1.0 1.1 Haimovitz-Friedman A, Kan CC, Ehleiter D, et al. Ionizing radiation acts on cellular membranes to generate ceramide and initiate apoptosis. J. Exp. Med. 1994, 180 (2): 525–35. PMC 2191598  . PMID 8046331. doi:10.1084/jem.180.2.525. 
  2. ^ Hannun, Y.A.; Obeid, L.M. Principles of bioactive lipid signalling: lessons from sphingolipids. Nature Reviews Molecular Cell Biology. 2008, 9 (2): 139–150. PMID 18216770. doi:10.1038/nrm2329. 
  3. ^ Kitatani K, Idkowiak-Baldys J, Hannun YA. The sphingolipid salvage pathway in ceramide metabolism and signaling. Cell Signaling. 2008, 20 (6): 1010–1018. PMC 2422835  . PMID 18191382. doi:10.1016/j.cellsig.2007.12.006. 
  4. ^ Zeidan, Y.H.; Hannun, Y.A. Translational aspects of sphingolipid metabolism. Trends Mol. Med. 2007, 13 (8): 327–336. PMID 17588815. doi:10.1016/j.molmed.2007.06.002. 
  5. ^ Wu D, Ren Z, Pae M, Guo W, Cui X, Merrill AH, Meydani SN. Aging up-regulates expression of inflammatory mediators in mouse adipose tissue. The Journal of Immunology. 2007, 179 (7): 4829–39 [2018-11-22]. PMID 17878382. doi:10.4049/jimmunol.179.7.4829. （原始內容存檔於2008-10-11）. 
  6. ^ Holland WL, Bikman BT, Wang LP, Yuguang G, Sargent KM, Bulchand S, Knotts TA, Shui G, Clegg DJ, Wenk MR, Pagliassotti MJ, Scherer PE, Summers SA. Lipid-induced insulin resistance mediated by the proinflammatory receptor TLR4 requires saturated fatty acid-induced ceramide biosynthesis in mice. Journal of Clinical Investigation. 2011, 121 (5): 1858–1870. PMC 3083776  . PMID 21490391. doi:10.1172/JCI43378. 
  7. ^ Chavez JA, Siddique MM, Wang ST, Ching J, Shayman JA, Summers SA. Ceramides and glucosylceramides are independent antagonists of insulin signaling. Cell. 2014, 289 (2): 723–734. PMC 3887200  . PMID 24214972. doi:10.1074/jbc.M113.522847. 
  8. ^ Li Z, Basterr MJ, Hailemariam TK, Hojjati MR, Lu S, Liu J, Liu R, Zhou H, Jiang XC. The effect of dietary sphingolipids on plasma sphingomyelin metabolism and atherosclerosis. Biochimica et Biophysica Acta. 2005, 1735 (2): 130–134. PMID 15967715. doi:10.1016/j.bbalip.2005.05.004. 
  9. ^ Mehra VC, Jackson E, Zhang XM, Jiang XC, Dobrucki LW, Yu J, Bernatchez P, Sinusas AJ, Shulman GI, Sessa WC, Yarovinsky TO, Bender JR. Ceramide-activated phosphatase mediates fatty acid-induced endothelial VEGF resistance and impaired angiogenesis. The American Journal of Pathology. 2014, 184 (5): 1562–1576. PMC 4005977  . PMID 24606881. doi:10.1016/j.ajpath.2014.01.009. 
  10. ^ Kogot-Levin A, Saada A. Ceramide and the mitochondrial respiratory chain. Biochimie. 2014, 100: 88–94. PMID 23933096. doi:10.1016/j.biochi.2013.07.027. 
  11. ^ Dbaibo GS, Pushkareva MY, Rachid RA, Alter N, Smyth MJ, Obeid LM, Hannun YA. p53-dependent ceramide response to genotoxic stress. J. Clin. Invest. 1998, 102 (2): 329–339. PMC 508891  . PMID 9664074. doi:10.1172/JCI1180. 
  12. ^ Rotolo JA, Zhang J, Donepudi M, Lee H, Fuks Z, Kolesnick R. Caspase-dependent and -independent activation of acid sphingomyelinase signaling. J. Biol. Chem. 2005, 280 (28): 26425–34. PMID 15849201. doi:10.1074/jbc.M414569200. 
  13. ^ Dbaibo GS, El-Assaad W, Krikorian A, Liu B, Diab K, Idriss NZ, El-Sabban M, Driscoll TA, Perry DK, Hannun YA. Ceramide generation by two distinct pathways in tumor necrosis factor alpha-induced cell death. FEBS Letters. 2001, 503 (1): 7–12. PMID 11513845. doi:10.1016/S0014-5793(01)02625-4. 
  14. ^ Taha TA, Mullen TD, Obeid LM. A house divided: ceramide, sphingosine, and sphingosine-1-phosphate in programmed cell death. Biochim. Biophys. Acta. 2006, 1758 (12): 2027–36. PMC 1766198  . PMID 17161984. doi:10.1016/j.bbamem.2006.10.018. 
  15. ^ Hill JR, Wertz PW. Structures of the ceramides from porcine palatal stratum corneum. LIPIDS. 2009, 44 (3): 291–295. PMID 19184160. doi:10.1007/s11745-009-3283-9. 
  16. ^ Garidel P, Fölting B, Schaller I, Kerth A. The microstructure of the stratum corneum lipid barrier: mid-infrared spectroscopic studies of hydrated ceramide:palmitic acid:cholesterol model systems. Biophysical Chemistry. 2010, 150 (1–3): 144–156. PMID 20457485. doi:10.1016/j.bpc.2010.03.008. 
  17. ^ Feingold KR. Thematic review series: skin lipids. The role of epidermal lipids in cutaneous permeability barrier homeostasis. Journal of Lipid Research. 2007, 48 (12): 2531–2546 [2018-11-22]. PMID 17872588. doi:10.1194/jlr.R700013-JLR200. （原始內容存檔於2019-12-28）. 
  18. ^ Jennemann R, Rabionet M, Gorgas K, Epstein S, Dalpke A, Rothermel U, Bayerle A, van der Hoeven F, Imgrund S, Kirsch J, Nickel W, Willecke K, Riezman H, Gröne HJ, Sandhoff R. Loss of ceramide synthase 3 causes lethal skin barrier disruption (PDF). Human Molecular Genetics. 2012, 21 (3): 586–608 [2018-11-22]. PMID 22038835. doi:10.1093/hmg/ddr494. （原始內容存檔 (PDF)於2017-08-10）. 
  19. ^ Popa I, Abdul-Malak N, Portoukalian J. The weak rate of sphingolipid biosynthesis shown by basal keratinocytes isolated from aged vs. young donors is fully rejuvenated after treatment with peptides of a potato hydrolysate. International Journal of Cosmetic Science. 2010, 32 (3): 225–232. PMID 20384897. doi:10.1111/j.1468-2494.2009.00571.x. 
  20. ^ Guillou S, Ghabri S, Jannot C, Gaillard E, Lamour I, Boisnic S. The moisturizing effect of a wheat extract food supplement on women's skin: a randomized, double-blind placebo-controlled trial (PDF). International Journal of Cosmetic Science. 2011, 33 (2): 138–143 [2018-11-22]. PMID 20646083. doi:10.1111/j.1468-2494.2010.00600.x. （原始內容 (PDF)存檔於2016-01-16）. 
  21. ^ Yang G, Badeanlou L, Bielawski J, Roberts AJ, Hannun YA, Samad F. Central role of ceramide biosynthesis in body weight regulation, energy metabolism, and the metabolic syndrome. American Journal of Physiology. 2009, 297 (1): E211–E224 [2018-11-22]. PMC 2711669  . PMID 19435851. doi:10.1152/ajpendo.91014.2008. （原始內容存檔於2016-08-10）. 
  22. ^ Febbraio, Mark. Role of interleukins in obesity:implications for metabolic disease. Trends in Endocrinology and Metabolism. 2014, 25 (6): 312–319. doi:10.1016/j.tem.2014.02.004. 
  23. ^ 23.0 23.1 23.2 23.3 Bismuth J, Lin P, Yao Q, Chen C. Ceramide: a common pathway for atherosclerosis?. Atherosclerosis. 2008, 196 (2): 497–504. PMC 2924671  . PMID 17963772. doi:10.1016/j.atherosclerosis.2007.09.018. 
  24. ^ Hallahan DE. Radiation-mediated gene expression in the pathogenesis of the clinical radiation response. Sem. Radiat. Oncol. 1996, 6 (4): 250–267. PMID 10717183. doi:10.1016/S1053-4296(96)80021-X. 
  25. ^ Velasco, G; Galve-Roperh, I; Sánchez, C; Blázquez, C; Haro, A; Guzmán, M. Cannabinoids and ceramide: Two lipids acting hand-by-hand. Life Sciences. 2005, 77 (14): 1723–31. PMID 15958274. doi:10.1016/j.lfs.2005.05.015. 
  26. ^ Siskind LJ, Kolesnick RN, Colombini M. Ceramide Channels Increase the Permeability of the Mitochondrial Outer Membrane to Small Proteins. J. Biol. Chem. 2002, 277 (30): 26796–803. PMC 2246046  . PMID 12006562. doi:10.1074/jbc.M200754200. 
  27. ^ Stiban J, Fistere D, Colombini M. Dihydroceramide hinders ceramide channel formation: Implications on apoptosis. Apoptosis. 2006, 11 (5): 773–80. PMID 16532372. doi:10.1007/s10495-006-5882-8. 
  28. ^ Siskind LJ, Kolesnick RN, Colombini M. Ceramide forms channels in mitochondrial outer membranes at physiologically relevant concentrations. Mitochondrion. 2006, 6 (3): 118–25. PMC 2246045  . PMID 16713754. doi:10.1016/j.mito.2006.03.002. 
  29. ^ Ceramides - Skin Lipids That Keep Skin Moisturized. [29 January 2015]. （原始內容存檔於2016-04-06）. 
  30. ^ Safety Assessment of Ceramides as Used in Cosmetics (PDF). Cosmetic Ingredient Review. May 16, 2014 [2018-11-22]. （原始內容存檔 (PDF)於2021-01-13）. 
  31. ^ Huang, WC; Chen, CL; Lin, YS; Lin, CF. Apoptotic Sphingolipid Ceramide in Cancer Therapy. Journal of Lipids. 2011, (2011): 1–15. 
  32. ^ Minamino, Miki; Sakaguchi, Ikuyo; Naka, Takashi; Ikeda, Norikazu; Kato, Yoshiko; Tomiyasu, Ikuko; Yano, Ikuya; Kobayashi, Kazuo. Bacterial ceramides and sphingophospholipids induce apoptosis of human leukaemic cells. Microbiology. 2003, 149: 2071–2081 [13 May 2018]. doi:10.1099/mic.0.25922-0. （原始內容存檔於2018-08-01）. 

外部連結

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