PH響應性聚合物

pH敏感或pH響應聚合物是通過改變其尺寸來響應周圍介質的pH變化的材料。材料可能會膨脹、塌陷或發生變化，具體取決於其環境的 pH 值。這種行為是由於聚合物鏈中存在某些官能團而表現出來的。 pH 敏感材料可以是酸性或鹼性的，響應鹼性或酸性 pH 值。這些聚合物可以針對不同的應用設計出許多不同的結構。 pH 敏感聚合物的主要用途是受控藥物輸送系統、仿生學、微機械系統、分離過程和表面功能化。

在生物應用中，陽離子聚合物因其易與細胞膜形成電荷相互作用而面臨單核吞噬細胞系統 （mononuclear phagocyte system，MPS）快速清除，起效前便沉積於肝脾，循環時間短；陰離子聚合物雖與細胞膜之間無電荷相互作用，也可規避網狀內皮系統 （reticulo-endothelial system，RES）及腎臟快速清除，循環時間長，卻無療效。為克服上述兩者缺點，pH響應性聚合物應運而生，其弱酸或弱鹼基團於環境pH值變化時接收或釋放質子產生響應性，質子化前可規避機體清除，質子化後亦可起效。

類型

pH敏感聚合物可分為兩類，酸性聚合物(如-COOH和-SO₃H)和鹼性聚合物(-NH₂)。兩者的反應機制相同，只是刺激因素不同。該聚合物的一般形式是一個具有功能性「懸掛基團」的骨架。當這些官能團在一定的pH水平下離子化時，它們獲得一個電荷(+/-)。相同電荷之間的碰撞導致聚合物的形狀發生變化。

聚合物的pH響應功能不僅取決於可電離基團pKa值，亦取決於可電離位點間相互作用。伊辛模型（Ising model）提出於1925年，用以描述物質鐵磁性，如今也用於描述聚電解質電離行為。理想線性聚電解質中，可電離位點皆等效，對質子親和力相同。高pH值下，所有位點皆去質子化，在逐漸酸化過程中，相鄰質子化基團間可能產生相互排斥，因此鏈位點傾向於交替質子化以最小化自由能，直到半數質子化，形成交替質子化、未質子化的聚電解質鏈段。此時，每個未質子化位點都有兩個質子化鄰居，若要再質子化，須克服兩對相互作用，因此需要在更強酸性下才能質子化另一半基團。對於樹枝狀聚合物，質子化三分之二後，剩餘基團質子化將面臨三對相互作用阻礙，因此相對於理想線性聚合物，質子化平台區升高至三分之二，且剩餘基團pKa移向更酸性。梳狀聚合物則在側鏈質子化後克服一對相互作用，以質子化主鏈的一半位點，再克服三對相互作用質子化剩餘位點，呈現更複雜的表觀質子化曲線。因此，利用可電離基團間相互作用，可通過優化結構調整聚合物響應不同pH區間。

多元酸和多元鹼在不同 pH 條件下行為的總結。

多元酸

多元酸，也稱為陰離子聚合物，是具有酸性基團的聚合物。酸性官能團的實例包括羧酸(-COOH)、磺酸(-SO₃H)、膦酸和硼酸。多元酸在低pH值下接受質子。在較高的pH值下，它們會去質子化並帶負電。負電荷產生排斥力，導致聚合物膨脹。當pH值大於聚合物的pKa時，就會觀察到這種溶脹行為。例子包括聚甲基丙烯酸甲酯聚合物和乙酸鄰苯二甲酸纖維素。

多元鹼

多元鹼是多元酸的基本等價物，也稱為陽離子聚合物。它們像多元酸一樣在低pH值下接受質子，但隨後它們就會帶正電。相反，在較高的 pH 值下，它們呈中性。當 pH 值小於聚合物的 pKa 時，會出現溶脹行為。

天然聚合物

儘管許多資料都談到合成 pH 敏感聚合物，但天然聚合物也可以表現出pH響應行為。例子包括殼聚醣、透明質酸、藻酸和葡聚醣。殼聚醣是一個經常使用的例子，它是陽離子的。由於DNA帶負電荷，DNA 可以附著在殼聚醣上，作為將基因傳遞到細胞的一種方式。另一方面，海藻酸是陰離子的。 它經常被評價為用於藥物遞送應用的鈣鹽。天然聚合物具有吸引力，因為它們表現出良好的生物相容性，這使得它們可用於生物醫學應用。然而，天然聚合物的一個缺點是研究人員可以更好地控制合成聚合物的結構，因此可以針對特定應用設計這些聚合物。

透明質酸的化學結構

右旋糖酐的化學結構

殼聚糖的化學結構

多重刺激聚合物

聚合物可以設計為響應不止一種外部刺激，例如 pH 值和溫度。通常，這些聚合物被構造為共聚物，其中每種聚合物顯示一種類型的響應。

結構

pH 敏感聚合物採用線性嵌段共聚物、星形、支化、樹枝狀、刷狀和梳狀結構製成。不同結構的聚合物將自組裝成不同的結構。這種自組裝的發生可能是由於聚合物和溶劑的性質，或由於 pH 值的變化。 pH 值的變化也會導致較大的結構膨脹或消膨脹。例如，嵌段共聚物通常形成膠束，星形聚合物和支化聚合物也會形成膠束。然而，星形和支化聚合物可以形成桿狀或蠕蟲狀膠束，而不是典型的球體。刷狀聚合物通常用於修飾表面，因為它們的結構不允許它們形成像膠束這樣的更大結構。

對pH值變化的響應

通常，對不同pH值的反應是膨脹或消膨脹。例如，多元酸在高pH值下釋放質子而帶負電。由於聚合物鏈通常與同一鏈的其他部分或其他鏈非常接近，因此聚合物的帶相同電荷的部分彼此排斥。這種排斥導致聚合物溶脹。

聚合物還可以響應pH值的變化而形成膠束（球體）。這種行為可能發生在線性嵌段共聚物中。如果共聚物的不同嵌段具有不同的性質，則它們可以形成一種類型的嵌段在裡面、一種類型在外面的膠束。例如，在水中，共聚物的疏水性嵌段可能最終位於膠束的內部，而親水性嵌段位於外部。此外，pH 值的變化可能會導致膠束根據所涉及的聚合物的特性交換其內部和外部分子。

膠束圖，顯示在水溶液中分子的親水部分如何位於球體的外部，疏水部分如何位於球體的內部。

除了簡單地隨著 pH 值的變化而膨脹和消膨脹之外，其他反應也是可能的。 研究人員創造出了隨著 pH 值變化而經歷溶膠-凝膠轉變（從溶液到凝膠）的聚合物，但在某些 pH 值下也會從硬凝膠變為軟凝膠。

共聚物可以組裝成膠束，然後膠束可以組裝成更大的結構。該組裝可能依賴於 pH 值。

合成

pH 敏感聚合物可以使用幾種常見的聚合方法合成。官能團可能需要受到保護，以便它們不會發生反應，具體取決於聚合類型。聚合後可以去除掩蔽，以便它們重新獲得 pH 敏感功能。活性聚合通常用於製造 pH 敏感聚合物，因為最終聚合物的分子量分布是可以控制的。例子包括基團轉移聚合(GTP)、原子轉移自由基聚合(ATRP)和可逆加成-斷裂鏈轉移(RAFT)。接枝共聚物是一種流行的合成類型，因為它們的結構是帶有支鏈的主鏈。可以改變分支的組成以獲得不同的特性。水凝膠可以通過乳液聚合來生產。

表徵

接觸角

可以使用多種方法來測量聚合物表面上水滴的接觸角。接觸角值用於量化聚合物的潤濕性或疏水性。

腫脹程度

等於(溶脹重量-消溶脹重量)/消溶脹重量*100%並且通過溶脹之前和之後聚合物的質量來確定。這表明聚合物在 pH 值變化時膨脹了多少。

pH臨界點

觀察到分子排列方式發生顯著結構變化的 pH 值。這種結構變化並不涉及破壞鍵，而是涉及構象的變化。例如，溶脹/消溶脹轉變將構成可逆構象變化。 pH 臨界點的值可以通過檢查作為 pH 函數的溶脹百分比來確定。研究人員的目標是設計能夠在特定應用的 pH 值下轉變的分子。

表面變化

共焦顯微鏡、掃描電子顯微鏡、拉曼光譜和原子力顯微鏡都用於確定聚合物表面如何響應 pH 值而變化。

應用領域

純化分離

pH敏感聚合物已被考慮用於膜中。 pH 值的變化可能會改變聚合物讓離子通過的能力，從而使其發揮過濾器的作用。

表面改性

pH敏感聚合物已被用來修飾材料的表面。例如，它們可用於改變表面的潤濕性。

生物醫學用途

pH響應性聚合物在血液環境下由於疏水性而形成較為緊密自組裝結構，避免受機體清除。而炎症、腫瘤等環境變化使pH降低至其pKa以下時，氨基質子化轉變為親水，驅動自身分解以釋放內容物。腫瘤微環境獨特pH值特徵顯著，其胞外pH值在6.0附近，與此相比正常細胞為7.4左右，腫瘤細胞溶酶體pH同樣低於正常細胞溶酶體，pH響應性納米顆粒便可利用此酸鹼性差別產生作用，增強抗癌效果的同時降低全身毒性。華南理工大學王均教授團隊所設計納米材料在腫瘤pH環境下可靈敏產生質子化轉變，暴露內部促進膜溶解能力的聚合物片段，增強對腫瘤細胞毒性，產生抗腫瘤效果。山東大學張娜教授團隊使用聚組氨酸以及PEG作骨架，製備pH以及還原雙響應性膠束，負載 CpG、IL-15 等，在酸性和還原環境中可釋放荷載至淋巴結，產生抗腫瘤效果。

除抗腫瘤應用外，基因遞送過程中pH響應性聚合物可一邊造成內體海綿效應，一邊質子化暴露內部陽離子基團，破壞內體膜促進逃逸，通過選擇不同陽離子側基對陽離子納米顆粒(cationic nanoparticles，cNP)進行pH響應性改性可賦予其更強內體逃逸功能。

pH敏感聚合物已用於藥物輸送。例如，它們可用於釋放特定量的胰島素。