PH响应性聚合物

pH敏感或pH响应聚合物是通过改变其尺寸来响应周围介质的pH变化的材料。材料可能会膨胀、塌陷或发生变化，具体取决于其环境的 pH 值。这种行为是由于聚合物链中存在某些官能团而表现出来的。 pH 敏感材料可以是酸性或碱性的，响应碱性或酸性 pH 值。这些聚合物可以针对不同的应用设计出许多不同的结构。 pH 敏感聚合物的主要用途是受控药物输送系统、仿生学、微机械系统、分离过程和表面功能化。

在生物应用中，阳离子聚合物因其易与细胞膜形成电荷相互作用而面临单核吞噬细胞系统 （mononuclear phagocyte system，MPS）快速清除，起效前便沉积于肝脾，循环时间短；阴离子聚合物虽与细胞膜之间无电荷相互作用，也可规避网状内皮系统 （reticulo-endothelial system，RES）及肾脏快速清除，循环时间长，却无疗效。为克服上述两者缺点，pH响应性聚合物应运而生，其弱酸或弱碱基团于环境pH值变化时接收或释放质子产生响应性，质子化前可规避机体清除，质子化后亦可起效。

类型

pH敏感聚合物可分为两类，酸性聚合物(如-COOH和-SO₃H)和碱性聚合物(-NH₂)。两者的反应机制相同，只是刺激因素不同。该聚合物的一般形式是一个具有功能性“悬挂基团”的骨架。当这些官能团在一定的pH水平下离子化时，它们获得一个电荷(+/-)。相同电荷之间的碰撞导致聚合物的形状发生变化。

聚合物的pH响应功能不仅取决于可电离基团pKa值，亦取决于可电离位点间相互作用。伊辛模型（Ising model）提出于1925年，用以描述物质铁磁性，如今也用于描述聚电解质电离行为。理想线性聚电解质中，可电离位点皆等效，对质子亲和力相同。高pH值下，所有位点皆去质子化，在逐渐酸化过程中，相邻质子化基团间可能产生相互排斥，因此链位点倾向于交替质子化以最小化自由能，直到半数质子化，形成交替质子化、未质子化的聚电解质链段。此时，每个未质子化位点都有两个质子化邻居，若要再质子化，须克服两对相互作用，因此需要在更强酸性下才能质子化另一半基团。对于树枝状聚合物，质子化三分之二后，剩余基团质子化将面临三对相互作用阻碍，因此相对于理想线性聚合物，质子化平台区升高至三分之二，且剩余基团pKa移向更酸性。梳状聚合物则在侧链质子化后克服一对相互作用，以质子化主链的一半位点，再克服三对相互作用质子化剩余位点，呈现更复杂的表观质子化曲线。因此，利用可电离基团间相互作用，可通过优化结构调整聚合物响应不同pH区间。

多元酸和多元碱在不同 pH 条件下行为的总结。

多元酸

多元酸，也称为阴离子聚合物，是具有酸性基团的聚合物。酸性官能团的实例包括羧酸(-COOH)、磺酸(-SO₃H)、膦酸和硼酸。多元酸在低pH值下接受质子。在较高的pH值下，它们会去质子化并带负电。负电荷产生排斥力，导致聚合物膨胀。当pH值大于聚合物的pKa时，就会观察到这种溶胀行为。例子包括聚甲基丙烯酸甲酯聚合物和乙酸邻苯二甲酸纤维素。

多元碱

多元碱是多元酸的基本等价物，也称为阳离子聚合物。它们像多元酸一样在低pH值下接受质子，但随后它们就会带正电。相反，在较高的 pH 值下，它们呈中性。当 pH 值小于聚合物的 pKa 时，会出现溶胀行为。

天然聚合物

尽管许多资料都谈到合成 pH 敏感聚合物，但天然聚合物也可以表现出pH响应行为。例子包括壳聚糖、透明质酸、藻酸和葡聚糖。壳聚糖是一个经常使用的例子，它是阳离子的。由于DNA带负电荷，DNA 可以附着在壳聚糖上，作为将基因传递到细胞的一种方式。另一方面，海藻酸是阴离子的。 它经常被评价为用于药物递送应用的钙盐。天然聚合物具有吸引力，因为它们表现出良好的生物相容性，这使得它们可用于生物医学应用。然而，天然聚合物的一个缺点是研究人员可以更好地控制合成聚合物的结构，因此可以针对特定应用设计这些聚合物。

透明质酸的化学结构

右旋糖酐的化学结构

壳聚糖的化学结构

多重刺激聚合物

聚合物可以设计为响应不止一种外部刺激，例如 pH 值和温度。通常，这些聚合物被构造为共聚物，其中每种聚合物显示一种类型的响应。

结构

pH 敏感聚合物采用线性嵌段共聚物、星形、支化、树枝状、刷状和梳状结构制成。不同结构的聚合物将自组装成不同的结构。这种自组装的发生可能是由于聚合物和溶剂的性质，或由于 pH 值的变化。 pH 值的变化也会导致较大的结构膨胀或消膨胀。例如，嵌段共聚物通常形成胶束，星形聚合物和支化聚合物也会形成胶束。然而，星形和支化聚合物可以形成杆状或蠕虫状胶束，而不是典型的球体。刷状聚合物通常用于修饰表面，因为它们的结构不允许它们形成像胶束这样的更大结构。

对pH值变化的响应

通常，对不同pH值的反应是膨胀或消膨胀。例如，多元酸在高pH值下释放质子而带负电。由于聚合物链通常与同一链的其他部分或其他链非常接近，因此聚合物的带相同电荷的部分彼此排斥。这种排斥导致聚合物溶胀。

聚合物还可以响应pH值的变化而形成胶束（球体）。这种行为可能发生在线性嵌段共聚物中。如果共聚物的不同嵌段具有不同的性质，则它们可以形成一种类型的嵌段在里面、一种类型在外面的胶束。例如，在水中，共聚物的疏水性嵌段可能最终位于胶束的内部，而亲水性嵌段位于外部。此外，pH 值的变化可能会导致胶束根据所涉及的聚合物的特性交换其内部和外部分子。

胶束图，显示在水溶液中分子的亲水部分如何位于球体的外部，疏水部分如何位于球体的内部。

除了简单地随着 pH 值的变化而膨胀和消膨胀之外，其他反应也是可能的。 研究人员创造出了随着 pH 值变化而经历溶胶-凝胶转变（从溶液到凝胶）的聚合物，但在某些 pH 值下也会从硬凝胶变为软凝胶。

共聚物可以组装成胶束，然后胶束可以组装成更大的结构。该组装可能依赖于 pH 值。

合成

pH 敏感聚合物可以使用几种常见的聚合方法合成。官能团可能需要受到保护，以便它们不会发生反应，具体取决于聚合类型。聚合后可以去除掩蔽，以便它们重新获得 pH 敏感功能。活性聚合通常用于制造 pH 敏感聚合物，因为最终聚合物的分子量分布是可以控制的。例子包括基团转移聚合(GTP)、原子转移自由基聚合(ATRP)和可逆加成-断裂链转移(RAFT)。接枝共聚物是一种流行的合成类型，因为它们的结构是带有支链的主链。可以改变分支的组成以获得不同的特性。水凝胶可以通过乳液聚合来生产。

表征

接触角

可以使用多种方法来测量聚合物表面上水滴的接触角。接触角值用于量化聚合物的润湿性或疏水性。

肿胀程度

等于(溶胀重量-消溶胀重量)/消溶胀重量*100%并且通过溶胀之前和之后聚合物的质量来确定。这表明聚合物在 pH 值变化时膨胀了多少。

pH临界点

观察到分子排列方式发生显著结构变化的 pH 值。这种结构变化并不涉及破坏键，而是涉及构象的变化。例如，溶胀/消溶胀转变将构成可逆构象变化。 pH 临界点的值可以通过检查作为 pH 函数的溶胀百分比来确定。研究人员的目标是设计能够在特定应用的 pH 值下转变的分子。

表面变化

共焦显微镜、扫描电子显微镜、拉曼光谱和原子力显微镜都用于确定聚合物表面如何响应 pH 值而变化。

应用领域

纯化分离

pH敏感聚合物已被考虑用于膜中。 pH 值的变化可能会改变聚合物让离子通过的能力，从而使其发挥过滤器的作用。

表面改性

pH敏感聚合物已被用来修饰材料的表面。例如，它们可用于改变表面的润湿性。

生物医学用途

pH响应性聚合物在血液环境下由于疏水性而形成较为紧密自组装结构，避免受机体清除。而炎症、肿瘤等环境变化使pH降低至其pKa以下时，氨基质子化转变为亲水，驱动自身份解以释放内容物。肿瘤微环境独特pH值特征显著，其胞外pH值在6.0附近，与此相比正常细胞为7.4左右，肿瘤细胞溶酶体pH同样低于正常细胞溶酶体，pH响应性纳米颗粒便可利用此酸碱性差别产生作用，增强抗癌效果的同时降低全身毒性。华南理工大学王均教授团队所设计纳米材料在肿瘤pH环境下可灵敏产生质子化转变，暴露内部促进膜溶解能力的聚合物片段，增强对肿瘤细胞毒性，产生抗肿瘤效果。山东大学张娜教授团队使用聚组氨酸以及PEG作骨架，制备pH以及还原双响应性胶束，负载 CpG、IL-15 等，在酸性和还原环境中可释放荷载至淋巴结，产生抗肿瘤效果。

除抗肿瘤应用外，基因递送过程中pH响应性聚合物可一边造成内体海绵效应，一边质子化暴露内部阳离子基团，破坏内体膜促进逃逸，通过选择不同阳离子侧基对阳离子纳米颗粒(cationic nanoparticles，cNP)进行pH响应性改性可赋予其更强内体逃逸功能。

pH敏感聚合物已用于药物输送。例如，它们可用于释放特定量的胰岛素。