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乙酰膽鹼
乙酰膽鹼酯酶
乙酰膽鹼酯酶抑制

乙酰膽鹼酯酶抑制劑(Acetylcholinesterase inhibitors，AChEIs ) 也通常稱為膽鹼酯酶抑制劑（cholinesterase inhibitors）。[1]它抑制乙酰膽鹼酯酶將神經遞質乙酰膽鹼分解為膽鹼和乙酸鹽， [2]從而增加乙酰膽鹼在富含乙酰膽鹼受體的中樞神經系統、自主神經系統神經節和神經肌肉接點中的作用水平和持續時間。[2]乙酰膽鹼酯酶抑制劑是兩種膽鹼酯酶抑制劑之一（另一種是丁酰膽鹼酯酶抑制劑）。 [2]乙酰膽鹼酯酶是膽鹼酯酶家族的主要成員。 [3]

乙酰膽鹼酯酶抑制劑分為可逆、不可逆或准不可逆（也稱為偽不可逆）等種類。 [4] [5]

作用機制

有機磷酸鹽

TEPP和沙林等有機磷酸鹽可抑制膽鹼酯酶（水解神經遞質乙酰膽鹼的酶）。

膽鹼酯酶的活性中心有兩個重要的位點，陰離子位點和酯性位點。乙酰膽鹼與膽鹼酯酶的陰離子位點結合後，它的乙酰基可以與酯位點結合。穀氨酸、組氨酸和絲氨酸是酯化位點中重要的氨基酸殘基。這些殘基介導乙酰膽鹼的水解。

 
乙酰膽鹼的水解，在酯化位點由膽鹼酯酶催化[6]

在酯化位點，乙酰膽鹼被裂解，產生游離膽鹼部分和乙酰化膽鹼酯酶。這種乙酰化態需要通過水解才能再生乙酰化膽鹼酯酶。 [6] [7]

TEPP 等抑制劑可修飾膽鹼酯酶酯化位點的絲氨酸殘基。

 
抑制膽鹼酯酶的磷酸化機制。有機磷酸酯首先與膽鹼酯酶酯化位點的絲氨酸殘基結合，在轉化為磷酸分子後，它與組氨酸殘基結合。這導致酯化位點被占據和膽鹼酯酶切割活性被抑制。 [6]

這種磷酸化抑制乙酰膽鹼的乙酰基與膽鹼酯酶的酯化位點的結合。因為乙酰基不能結合膽鹼酯酶，所以乙酰膽鹼不能被裂解。因此，乙酰膽鹼將保持結構完整並在突觸中累積。這導致乙酰膽鹼受體的持續激活，從而導致TEPP中毒的急性症狀。 [8] TEPP（或任何其他有機磷酸鹽）對膽鹼酯酶的磷酸化是不可逆的，使得膽鹼酯酶被永久性抑制。 [6] [7]

根據以下反應式，膽鹼酯酶被不可逆磷酸化

 

以上反應式中，E表示膽鹼酯酶，PX表示 TEPP分子，E-PX 表示可逆磷酸化膽鹼酯酶， k3表示第二步的反應速率常數，EP 表示磷酸化膽鹼酯酶，X 表示 TEPP 的離去基團。

膽鹼酯酶的不可逆磷酸化分兩個步驟發生。在第一步中，膽鹼酯酶被可逆磷酸化。這個反應非常快。第二步，膽鹼酯酶與TEPP形成非常穩定的複合物，其中TEPP與膽鹼酯酶共價結合。這是一個慢反應。但在這一步之後，膽鹼酯酶被不可逆地抑制。 [6]

膽鹼酯酶的時間依賴性不可逆抑制可由以下等式描述。 [6]

 

以上公式中，E是剩餘的酶活性，E0是初始酶活性，t則是膽鹼酯酶和TEPP混合後的時間間隔， KI是膽鹼酯酶-TEPP複合物 (E-PX) 的解離常數，I是TEPP濃度。

上述反應機理和反應式也適用於其他有機磷酸鹽，並以相同的方式發生。

此外，某些有機磷酸酯可引起有機磷酸酯誘導的遲發性多發性神經病（OPIDN）。這是一種特徵是外周和中樞神經系統的軸突退化的疾病。這種疾病會在被有機磷酸酯污染後的幾周內顯現出來。據信，神經病靶酯酶（NTE）受到致病有機磷酸酯的影響。但是，沒有發現任何參考資料表明TEPP是可導致OPIDN的有機磷酸酯之一。 [9]

用途

指南建議

痴呆症患者藥物管理的臨床指南建議對早期至中期痴呆症患者試用AChE抑制劑。這些指南被稱為痴呆症合併健康狀況的藥物適當性工具 (MATCH-D) ，建議至少考慮使用這些藥物。 [18]

副作用

乙酰膽鹼酯酶抑制劑的潛在副作用 [19]
溫和的——通常會消失 可能很嚴重

膽鹼酯酶抑制劑的一些主要影響：

可逆性膽鹼酯酶抑制劑禁用於因尿道梗阻導致尿瀦留的患者。

過量

逐步增量期（Titration phase）

  • 當用於中樞神經系統以緩解神經系統症狀時（例如用於阿爾茨海默病的卡巴拉汀）所有膽鹼酯酶抑制劑都需要在數周內逐漸增加劑量，這通常稱為逐步增量期。許多其他類型的藥物治療可能需要逐步增量或加強階段。該策略用於建立對不良事件的耐受性或達到預期的臨床效果。 [19]這也可以防止意外過量，因此建議在開始使用極強效和/或毒性藥物（治療指數低的藥物）進行治療時採用。

例子

可逆抑制劑

作為膽鹼酯酶的可逆競爭性或非競爭性抑制劑起作用的化合物是最有可能具有治療用途的化合物。這些包括：

比較表

可逆乙酰膽鹼酯酶抑制劑的比較
抑制劑 作用時間 主要作用位點 臨床使用 不利影響
依曲溴銨 短（10分鐘 ) [30] 神經肌肉接點[30] 重症肌無力的診斷[30]
新斯的明 中等（1-2 小時 ) [30] 神經肌肉接點[30] 內臟[30]
毒扁豆鹼 中等（0.5-5 小時 ) [30] 節後副交感神經[30] 治療青光眼（眼藥水） [30]
吡啶斯的明 中等（2-3 小時 ) [30] 神經肌肉接點[30]
異氟磷 長[30] 節後副交感神經[30] 歷史上用於治療青光眼（眼藥水） [30] 有毒[30]
乙硫磷（不可逆） 長[30] 節後副交感神經[30] 治療青光眼（眼藥水） [30] 全身效應[30]
對硫磷（不可逆） 長[30] 無[30] 有毒[30]

准不可逆抑制劑

用作膽鹼酯酶准不可逆抑制劑的化合物是最有可能用於做化學武器或殺蟲劑的化合物。

參見

參考文獻

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外部連結

Template:Acetylcholine metabolism and transport modulators

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